Title: MVM / Biostatistik I

Q: Fördelen med randomisering är att man får bort alla [...] fel. Båda grupper lika friska innan behandling.
Fördelen med dubbellblindning är att eliminera effekter av [...]
A: systematiska; placebo.

Hur mkt slumpmässighet i studien med noradrenalin, hur mkt kan vi lita på vårt estimat?

Q: Kontinuerlig variabel [...]
Binär variabel. [...]
A: en siffra; ja, nej 30 - dgr överlevnad

Q: Kontinuerlig variabel räkneexempel medelvärde
[...]
A: lått
Extra: medelvärde
medelvärdet indikerar tyngdpunkt

Standardavvikelse. delas med n ellerr n-1 
Mäter genomsnittliga avståndet för medelvärdet.
räkneexempel
¨
hur lång bort de enskilda observationerna ligger från medelvärdet.

Tumregel standarddeviation. 68, 95, 99%.

Extra: ingen skillnad i ålder pga randomisering

Vad är outlier. Medelvärdet känsligt för outliers , bättre presentera medianen.
Median mindre känslig för outliers.
Extra: ej relevant?
interkvartilavstånd

Boxplot median och kvartiler 
TJOCK LINJE median golv tak tredje och första kvartilen. Morrhår nedanför/ovanför.

Epinefrin

Q: Proportion. risk/chans. [...]
Prevalens alla som har sjukdomen
Incidens antal nya sjukdomar per år
odds proportion
Odds räkneexempel
Oddsen när proportionerna konsekvens av att värdena är nära 0
30 ggr vanligare att dö vs överleva
41 ggr vanligare att dö vs att överleva.
A: räkneexempel

Mäta beh.effekt. Kontinuerlig variabel medelvärde/median. DIFFERENS
Binär variabel. Proportion. DIfferens, kvot. Riskkvot.
Vanligt med odds. Oddskvot.
Extra: riskdifferens, oddskvot, etc.
räkneexempel
binär data oddskvot enkel tabell uträkning

NNT = -1/RD
RD= P1-P0
Obs de har vänt på siffrorna för det negativa utfallet! remember!!
Extra: number needed to trat.

PfU Unfavorable, randomiserad. Preventable fraction Among the untreated...
räkneexempel. Se varningar..

Population

random sample.

Hur mkt kan vi lita på vårt estimat?
KVANTIFIERA slumpmässighet... sannolikhet..

random variable... ex. kasta tärning.
sannolikhet betecknas p före parentes p(x). Få en etta på tärning p(1) -> P(1)=1/6.

2 regler för sannolikhet.

Sannolikhetsfördelning för rättvis/orättvis tärning. Höjd på stapel sannolikhet.

Medelvärde för sannolikhet formel. MULTIPLICERA UTFALL X MED SANNOLIKHET FÖR UTFALL SUMMERA FÖR ALLA UTFALL.
Räkneexempel medelvärde för tärningens utfall. = 3.5
1x1/6 osv... >3.5 genomsnittliga utfall är 3.5 på alla tärningskast

standardavvikelse formel. x=utfall p = sannolikhet. m=medelvärde

räkneexempel standardavvikelse tärning = 1.7
Om vi kastar tärningen oändligt antal gånger så skulle (vissa ligger nära, vissa skulle ligga längre ifrån medelvärdet) avståndet till tärningens medelvärde i genomsnitt vara 1.7. Medelvärdet hade vi beräknat till 3.5 i tidigare räkneexempel.

Q: Normalfördelningen. Diskret (=ändligt antal variabler som ex tärning) slumpmässig variabel -> stapeldiagram 
Skillnad mellan kontinuerliga variablar och diskreta variablar?
[...]
A: Kontinuerlig variabel kan ha vilket värde som helst inom ett intervall.
Diskret variabel fixta värden inom ett intervall.

vikt kontinuerlig slumpmässig variabel i befolkningen.
Kontinuerlig variabel. Diskretiserad variation av en kontinuerlig variabel.

smala intervall till höger 50gr och jämnare form
smala kurvor
unimodal, klockformade, symmetrisk
normalfördelning vanligt inom medicin iq, bt, vikt ex.

Normalfördelningen kan ritas upp om man vet vad Medelvärde och standardavvikelse. Medelvärde = peak
Standardavvikelsen avgör plattheten

Area under curve normalfördelning sannolikhet mellan a och b är arean under kurvan
total area under kurvan = alltid lika med 1 eller 100%

Beräkna sannolikhet i normalfördelningen. Kräver medelvärde och standardavvikelse. Hemsida. 
Räkneexempel
20,97%

Central limit theorem = centrala gränsvärdessatsen 
RR sanna riskkvot vid data på all population
RR hatt = estimerade tex epinefrinstudien.
Estimatet RR hatt slumpmässig variabel (epinefrinstudien) = vet ej estimatet på förväg, annat estimat om vi upprepar studien så ja.
RR (vet ej på förhand) är vad den är eftersom sanna riskkvoten förblir oförändrad. 
100 st epinefrinstudier. Streckade vertikala linjen = exakta värdet av den sanna riskkvoten. Varje punkt är estimat. 5 estimat svartmarkerade.
Gränsvärdessatsen (central limit theorem) säger att normalfördelningen av vårt estimat har ett medelvärdet som är like med det sanna medelvärdet.

RR = sanna riskkvoten
RR hatt.
Mer sannolikt att hamna nära det sanna värdet I MITTEN

Q: Större standardavvikelse platt kurva och vice versa... [...]
standard error = standardavvikele från vårt estimat
A: spetsig figur bra! litet standard fel

Litet standardfel spetsig kurva stor chans att estimatet hamnar nära det sanna
parametervärdet vertikala linjen

n1 n0 är stora (många personer) > standardfelet blir litet. sannolikhetsfördelningen blir spetsig. Dvs ju fler personer desto mer tiullförlitliga blir resultaten...

stora populationer dvs n1 och n0 stora innebär ett mindre standardfel. Vi får ett spetsigt estimat runt det sanna värdet.
Vi känner ej till de sanna p1 och p0 -> vi ersätter de sanna proportionerna i populationen p1/p0 med de observerade proportionerna i urvalet . Notera hatten = observerade
N=
P=
räkneexempel standardfel
vad betyder standardfelet 0.18. Standardfelet är en standardavvikelse.
standardavvikelse är det genomsnittliga avståndet till medelvärdet
I genomsnitt skulle vi överskatta eller underskatta den sanna riskkvoten med 0.18 enheter.

Konfidensintervall och P-värde. Centrala gränsvärdessatsen. CLT

Q: Hur stort måste urvalet vara för att man ska kunna lita på centrala gränsvärdessatsen?
[...]
A: TUMREGEL MINST >30 personer
Extra: brasklapp!!

CLT och alla parametrar!!
När urvalet är stort så blir standardfelet litet.
Alla formler

Standardfel för olika parametrar.
högsta formeln: sigma sanna standardavvikelse för medelvikten i populationen
n= urvalsstorleken

Sammanfattning
Centrala gränsvärdessatsen. 
standardfel..

Konfidensintervallet svarar på första frågan
P-värde svarar på den andra.

Konfidensintervall BRA!
RRhatt epinefrin estimerad riskkvot har normalfördelning
medelvärdet sanna riskkvoten som vi inte känner till.
Standardfelet beräknade vi till ca 0.18.
tumregel standardavvikelse 95% ligger inom 2 standardavvikelser från medelvärdet. Stämmer bra när observationerna är normalfördelade.

Varje punkt estimat. 95% l
streckad vertikal mitten = sanna riskkvoten
Vänstra linjen -2SD högra linjen +2SD
Tillägg med horisontell linje estimerade riskkvoten +/- 2 standarddfel.
heldragna linjer = överlappar intervall med den sanna riskkvoten
streckade horisontella de linjer som inte överlappar de intervall med den sanna riskkvoten.
95% konfidensintervall.
RRhatt +/-1.96 standardfel. Innehåller den sanna riskkvoten med ca 95% sannolikhet.
syftet med konfidensintervallet.

Syftet med konfidensintervallet.
om vi ger den estimerade behandlingseffekten vad kan vi förvänta att den sanna behandlingseffekten blir? Inom konfidensintervallet.

EPINEFRINSTUDIEN 
RRhatt estimerad riskkvot 1.38.
Standardfel 0.18
Sätter vi in dessa värden för formel för konfidensintervallet.
Riskratio 1.03-1.73. RR 1 är inte inom intervallet intressant eftersom RR 1  innebär ingen behandlingseffekt.
Vi kan dra slutsatsen att behandlingen har effekt. RR 1.03 INTE STOR NOG FÖR ATT VARA KLINISKT INTRESSANT.

Smalt konfidensintervall hög säkerhet. 
Brett konfidensintervall låg säkerhet.
standardfelet avgör bredden på konfidensintervallet. Standardfel beror på urvalsstorleken litet urval brett konfidensintervall.
STort urval litet standardfel och smalt konfidensintervall.

Estimat +/- 1.96 x se (standardfel) beror på vilken parameter man är intresserad av. 
räkneexempel
standardfel?
detta är fel? 0.016??

Hypoteser!
Nollhypotesen att behandlingen inte har effekt. Sann riskkvot = 1.
Alternativhypotesen. behandling har effekt. sanna RR kan inte vara 1.

Objekt mått på bevis mot nollhypotesen (att behandlingen inte har effekt) Ju mindre P-värde STARKA BEVIS FÖR EFFEKT.
Extra: mer extremt ännu starkare bevis.
P-värde lika med noll betyder i detta fall  Om O-hypotesen stämmer så är sannolikheten (ddvs om epinefrin inte har någon effekt) så är det 0% sannolikhet att få ett estimat lika med 1.38 som vi fick eller mer extremt.
Ett sådant estimat är omöjligt att få om nollhypotesen stämmer.
P-värde lika med 1 (anta) om 0-hypotesen stämmer så är det 100% sannolikhet att få ett estimat på 1.38 eller mer extremt.

litet p-värde nollhypotesen dålig förklaring (ingen effekt)
stort p-värde nollhypotesen bra förklaring (inte rimligt att tvivla på nollhypotesen)

Syfte med P-värde.

Beräkna P-värde räkneexempel. Ho (nollhypotesen stämmer vi låtsas)
CLT
vårt estimat 1.38
vilka värden är lika extrema?
alla estimat över 1.38 och under 0.62 LOL
sannolikheten att hamna utanför gränsvärdena.
P=0.0403
vad betyder lågt P-värde
Ifall behandlingen inte har effekt så skulle 4 av 100 grupper få det estimatet vi fick. starka bevis mot nollhypotesen.

Q: Storleken på P-värdet avgörs av ?
[...]
A: större urval små p-värden
större estimat dvs god effekt av behandlingen.

Q: Stort P-värde [...]
A: kan bero på att noll-hypotesen är sann men också att
sample size är liten. Eller att den sanna effekten är liten.
Stort P-värde är icke informativt!
Extra: OBS OINFORMATIVT KAN EJ SÄGA ATT NOLLHYPOTESEN STÄMMER

räkneexempel
räkneexempel P-värde för riskdifferensen.
Hur fan kom de fram till RD? estimatet LOL HJÄLP!!
vilka estimat är mer extrema än <-0.01 >0.01 än vårt estimat skulle ge starkare bevis mot nollhypotesen.
P-värdet är sannolikheten att få estimat >0.01 eller <-0.01 om den sanna riskdifferensen är 0
Räkneexempel. Skriver in fler decimaler för att få en större noggrannhet.
P-värde 0.016.
vad betyder P-värde på 0.016
starkare bevis riskdifferens vs riskkvot.
Vi utgår från approximationer! vi kan inte beräkna standardfel exakt tex.

Q: Brasklapp!!
Används ej vid litet urval!!!
[...] behövs för att man ska kunna lita på centrala gränsvärdessatsen CLT
A: >30 personer

Metoder för små urval!!!
Oavsett vilken metod definitionen och tolkningen av P-värde och konfidensintervallet densamma. LOL

Hypotestestning! Har epinefrin effekt ja eller Nej?
Beslutsprocessen kallas för hypotestestning.

Q: gräns för [...] för att kunna förkasta nollhypotesen.
typ I error falskt positivt resultat
typ II error falskt negativt
relation signifikansnivå och risk för typ 1 fel. 
Power styrka att få P<0.05 om 0-hypotesen är falsk
Signifikansnivå? sätt till 1 100% alla hypoteser förkastas LOL stora skördetröskan!! 100% risk för typ 1 fel om noll-hypotesen är sann.
A: P-värdet <0.05

Q: Power. Vilka 3 faktorer avgör signifikansnivån?
[...]
A: stor population, läkemedlet har effekt.
Extra: analogi.
liten effekt = leta efter en nål i en höstack. Krävs stort urval för att kunna påvisa effekten!!
stor effekt leta efter en elefant i glashus. behövs inte stort urval för att kunna påvisa effekten!!

Power calculations
effektstorlekar tillräckligt för att vara kliniskt intressanta.

Q: Styrka (power) vs P-värde skillnad?
[...]
A: Styrkan beräknas innan man samlat in datan
P-värdet beräknas efter man samlat in datan.

sammanfattning.
95% KI vad kan vi förvänta oss att den sanna behandlingen är (inom konfidensintervallet).
P-värdet svarar på frågan kan vi  lita på att behandlingen har effekt. Ja om P-värdet är litet.
Förutsätter att estimatet har normalfördelning!!!!!