Title: DFM2 tenta / Koagulation

Q: Von Willebrands sjukdom är den vanligaste ärftliga blodkoagulations sjukdomen. Vid denna sjukdom föreligger brist på von Willebrand faktorn, alternativt är faktorn förändrad.
Var bildas och lagras von Willebrands faktor?
Vad är det för en typ av ämne?
Hur verkar von Willebrands faktor och vad är dess betydelse i hemostasen? (3 p)
A: vW faktorn är ett mycket stort glykoprotein i blodplasma [en multimer bestående av upp till 80 subenheter, varje subenhet 2050 aminosyror]. vWf bildas främst i kärlens endotelceller [bildas även i megakaryocyter, finns i trombocytens alfa granula].
vWf binder till kollagen, då kollagen (under endotelcellerna) exponeras i samband med kärlskada. vWf binder även olika receptorer på trombocyter (glykoproteiner Ib/IX/V), härmed bindes aktiverade trombocyter till en skadad kärlvägg i den primära hemostasen. vWf binder även faktor VIII i blodplasma, detta stabiliserar faktor VIII. Vid aktivering av koagulationen frigöres faktor VIII från vWf, av trombin.

Q: Vilken betydelse och funktion har vitamin K för koagulationsprocessen?
Vilket samband finns med det blodförtunnande läkemedlet Waran (Warfarin)? (2 p)
A: Svar: Vitamin K behövs för effektiv aktivering av flera koagulationsfaktorer, t ex trombin från protrombin. Vitamin K utgör därvid koenzym vid karboxyleringen av ett antal glutaminsyrarester till γ-karboxyglutaminsyra hos prekursorformen av koagulationsfaktorn och denna post-translationella modifiering leder därefter till en snabbare aktivering och koagulation. Warfarin är en strukturanalog till vitamin K som inhiberar karboxyleringsprocessen och minskar därmed tendensen till koagulation.

Q: En av komponenterna vid koagulationen är nödvändig för att åstadkomma ett hållbart och stabilt blodkoagel, vilken?
A. Plasmin
B. Faktor XIII
C. Trombin
D. Faktor X
E. Plasminogen
A: Svar: B. Faktor XIII

Q: Vilken koagulationsfaktor inleder den gemensamma koagulationskaskaden (slutdelen för såväl yttre som inre vägen) genom att aktivera (klyva) protrombin till trombin?
A. Faktor VIII
B. Faktor X
C. Faktor XIII
D. Plasmin
E. Tissue factor
A: Svar: B. Faktor X

Q: I anti-koagulationen ingår protein C, protein S, samt trombomodulin. Hur samverkar dessa proteiner? (1 p)
A: Svar: A

Q: Vad är funktionen för vitamin K i samband med blodkoagulationen? (2 p)
A: Svar: Precursorerna till koagulationsfaktorerna II, VII, IX,och X gamma-karboxyleras, härvid adderas karboxylgrupper till vissa Glutaminsyra sidokedjor i dessa proteaser. Vitamin K är en nödvändig kofaktor för det enzym (ett karboxylas) som katalyserar dessa gamma-karboxyleringar. I och med att dessa koag faktorer modifierats på detta sätt kan de binda till exponerat fosfatidylserin på aktiverade trombocyter. Bindningen medieras av Ca2+ joner. Härmed blir dessa koag faktorer samlokaliserade på platsen för koagulation, som därmed sker på ett effektivt sätt bara där det uppstått en plugg av aktiverade trombocyter.

Q: Hur omvandlas fibrinogen till en fast och stabil struktur i samband med blodkoagulationen? Beskriv med angivande av enzym, substrat och produkter. (2 p)
A: Svar: Fibrinogen klyvs av enzymet trombin till fibrin som formar ett tredimensionellt nätverk genom protein-protein-interaktioner. Nätverket stabiliseras sedan genom tvärbindning som utförs av enzymet transglutaminas. I detta nätverk fastnar trombocyter och röda blodkroppar vilket medför att blodflödet från sårskadan upphör

Q: Vid en obduktion noteras att en patients koronarkärl är påtagligt förkalkade, flera aterosklerosplack har givit förträngningar. En blodpropp (trombos) hittas i a. coronaria dexter och har troligtvis uppstått i samband med att den åderförkalkade kärlväggen spricker upp (plackruptur). Beskriv hur en blodpropp bildas i samband med plackruptur. (2 p)
A: SVARSASPEKT: Vid plaque ruptur exponeras kärlets bindväv (inflammerad lamina media/adventitia, normalt täckt av kärlendotel) för blodet. Kollagen aktiverar trombocyter till aggregering, primär hemostas initieras. Tissue factor startar koagulationskaskaden via extrinsic pathway, även sekundär hemostas initieras.

Q: Vilken av elektrolyterna i plasma är nödvändig för normal koagulation?
A. Na+
B. K+
C. Ca2+
D. Mg2+
E. Cl-
A: Svar: C. Ca2+

Q: När vi skadar oss utvärtes eller invärtes så att en blödning uppstår sätter hemostasen in och ett blodkoagel bildas. Blodkoagel är dock inte permanenta strukturer utan löses upp när den strukturella integriteten i en skadad vävnad har återställts. Hur går det till? (2 p)
A: Svar: Plasminogen aktiveras till plasmin av ”tissue-type plasminogen activator” (tPA). Plasmin katalyserar sedan klyvning av peptidbindningar i fibrinnätverket som leder till sönderfall och upplösning av blodkoaglet.

Q: En av komponenterna vid fibrinolys används ofta kliniskt i samband med hjärtinfarkt och stroke, vilken?
A. Plasmin
B. Faktor XIII
C. Trombin
D. Tissue-type plasminogen activator (tPA)
E. Plasminogen
A: Svar: D

Q: Vad skulle en trombocytopeni kunna ge upphov till för symtom? Resonera kort om vilken mekanism som ligger bakom. (2 p)
A: Trombocytopeni kan ge upphov till blödningar i hud (petekier och hematom) och blödningar i slemhinnor. Spontana eller livshotande blödningar uppkommer sällan när TPK (trombocytpartikelkoncentrationen) är >30 x 109 /L. Trombocytopeni ger sällan symtom förrän TPK <50 x 109/L men TPK är ett viktigt prov att ha svar på innan exempelvis kirurgiska ingrepp, lumbalpunktioner eller andra ingrepp.
Trombocytens normalfunktion är att skapa en trombocytplugg i den primära hemostasen och förhindra fortsatt blödning. Den primära hemostasen kan vara nedsatt vid trombocytopeni och då ge upphov till småblödningar i hud och slemhinnor.
Det som krävs för poäng är angivande av att småblödningar/petekier i hud eller slemhinnor kan förekomma samt något resonemang om att trombocytopeni kan påverka den primär hemostasen.

Q: Flera olika ämnen som användes farmakologiskt kallas ”blodförtunnande”, de har en hämmande effekt på hemostasen. Beskriv kort hur respektive ämne nedan utövar sin effekt i hemostasen. (3p)
1. Heparin
2. Acetylsalicylsyra (aspirin)
3. Alteplas: en rekombinant human vävnadsplasminogen aktivator (rekombinant t-PA)
A: 1. Heparin - antikoagulation Heparin är en glukosaminoglykan i mast celler. Frisättes till blodkärlen vid vävnadsskada. Heparin binder till antitrombin III, varvid aktiviteten för antitrombin III ökar tusenfalt. Antitrombin III inaktiverar faktor Xa, trombin, med flera koagulationsfaktorer. Användes vid behandling av trombos och lungemboli.
2. Aspirin – trombocytaktivering Acetylsalicylsyra ger irreversibel hämning av cyklooxygenas, det centrala enzymet i prostaglandinsyntesen. Trombocyters aggregerbarhet regleras av två prostaglandiner. Tromboxan A2 som bildas i aktiverade trombocyter stimulerar till adhesion och aggregering. Prostaglandin I2 som bildas i kärlendotel hämmar trombocyter. Aspirin i lågdos hämmar cyklooxygenas selektivt i trombocyter, i portablodet direkt efter upptag av acetylsalicylsyra från tarmen. Vidare, trombocyter saknar kärna och kan ej bilda nytt cyklooxygenas enzym, för återställd trombocytfunktion behöver nya trombocyter bildas i benmärgen. Kärlens endotelceller utsätts för lägre koncentration acetylsalicylsyra, och kan bilda nytt cyklooxygenas. Därmed kommer biosyntes av antiaggregerande PgI2 ej att hämmas av lågdos aspirin. Lågdos aspirin användes för sekundär profylax mot trombos.
3. Rekombinant human vävnadsplasminogen aktivator – fibrinolys Endogent (kroppseget) t-PA är ett serinproteas som bildas av kärlendotel och finns i blodplasma. Efter bindning av t-PA till fibrin, tillsammans med plasminogen, sker en aktivering som leder till proteolytisk omvandling av plasminogen till plasmin, vilket i sin tur kan lösa upp fibrintromben. Rekombinant t-PA (alteplas) användes vid trombolytisk behandling av akut hjärtinfarkt och akut stroke.