Title: T4 / BV6 / Modul 3 / Antiviraler

Q: Vad är antibiotika?
A: - Antibiotika är molekyler som dödar eller stoppar tillväxten av bakterier

Q: Vad är en genetisk barriär?
A: Genetisk barriär → hur många mutationer som krävs för att ett virus ska få en höggradig resistens

Q: Vad menas med en låg vs hög genetisk barriär?
A: - Låg gentisk barriär → Om det bara krävs en mutation
- Hög genetisk barriär → Om det krävs flera mutationer (svårare att uppkomma resistens)

Q: Hur uppstår resistens oftast i bakterier?
A: - Resistens uppstår oftast de novo hos den behandlade patienten pga otillräcklig behandling eller långvarig behandling som orsakade immunosuppression

Q: Hur kan man säga att resistens uppstår hos folk med HIV?
A: - Hos patienter med obehandlad HIV så bildas hela tiden nya viruspartiklar
  - HIV har hög mutationstakt, som kan medföra resistens för ett LM

Q: Vad utgår möjliga angreppspunkter för antiviraler från?
A: - Möljiga angreppspunkter för antiviraler utgår från virusets replikationscykel
- Alla virus behöver genomgå de stegen i replikationscykeln för att bilda nya viruspartiklar och kunna fortsätta sprida sig

Q: Vilka steg i replikationscykeln kan antiviraler hämma?
A: 1. Igenkänning
2. Bindning
3. Penetration
4. Avklädning
5. Transkription
6. Translation (proteinsyntes)
7. Genomreplikation
8. Hopsättning
9. Utträde

Q: Vilka principer finns för direktverkande antiviraler?
A: - Blockera ett viralt enzym. (vi vill att effekten ska vara mer på virus än på människans egna celler)
- Blockerar receptorbindning (t.ex CCR5-blockare för HIV)
- Blockerar viralproteinsyntes (t.ex antisense RNA)
- Blockera virusfrisättning (t.ex neuralaminidashämmare)

Q: Varför blockerar man ett viralt enzym?
A: För att vi vill att effekten ska vara mer på virus än på människans egna celler

Q: Vad är ex på antiviraler som blockerar ett viralt enzym?
A: - Nukleosidaanaloger
- Proteashämmare
- Integrashämmare
- Neuraminidashämmare

Q: Vad är ex på antiviraler som blockerar receptorbinding?
A: CCR5-blockare för HIV

Q: Vad är ex på antiviraler som blockerar viralproteinsyntes?
A: Antisense RNA

Q: Vad är ex på antiviraler som blockerar virusfrisättning?
A: Neuraminidashämmare

Q: Vilka andra principer finns för hämning av virusreplikation?
A: - Modulera immunreaktioner mot virus (t.ex interferon)
- Passiv immunisering
- Terapeutisk vaccination (t.ex Rabies vaccin efter bett) → vaccin efter exponering av infektion

Q: Vilka utmaningar finns med antiviraler (avseende var de befinner sig i kroppen)?
A: Virus är intracellulära obligata parasiter, svårt att utveckla hämmare som är selektiva, dvs inte påverkar cellen och därför ger biverkningar.

Q: Vilka utmaningar finns med antiviraler (avseende infektionen)?
A: - Många virusinfektioner är snabbt övergående och ibland utvecklas symptomen efter virusförökningens topp → typiska symptomen orsakas av vårt immunsvar → (svårt att hitta pat och sätta in behandling innan virusinfektionens (topp) har passerats.
  - Man vill ge LM när viruset har sin topp → svårt då symptomen kan komma långt efter virusets topp

Q: När vill man ge antivirala LM?
A: Man vill ge LM när viruset har sin topp → svårt då symptomen kan komma långt efter virusets topp

Q: Vad måste alla virus göra och vad har de för det?
A: - Alla virus måste replikera sin arvsmassa (RNA eller DNA).
- Många virus har egna polymerasenzymer för replikation av genomet.

Q: Vad är ex på ett bra mål för antiviraler?
A: Viruspolymeraser är bra mål för antiviraler.

Q: Vad är ett problem med att attackera viruspolymeraser?
A: Problem - cellen har också polymeraser vilket ger risk för biverkningar

Q: Vad är många antiviraler (typ av LM)?
A: Många antiviraler är nukleosidanaloger

Q: Vad är nukleosidanaloger?
A: Liknar normala nukleosider men hydroxygruppen i 3-position är förändrad → Effekt

Q: Vilken effekt har nukleosidanaloger?
A: Stoppar replikation/förlängningen av RNA eller DNA kedjan (chain terminators)

Q: i vilken form tar man nukleosidanaloger?
A: Prodrugs → måste trifosforyleras i cellen för att bli aktiva

Q: Hur görs nukleosidanaloger om från prodrugs?
A: De flesta NA fosforyleras av cellens kinaser, men har specifik aktivitet mot virus polymeraser (tex lamivudin mot HIV och HBV)

Q: Hur aktiveras vissa nukleosidanaloger (NA)?
A: Några NA (t.ex acyklovir) monofosforyleras endast av herpesvirus tymidinkinas, men inte av cellulärt tymidinkinas

Q: Hur aktiveras acyklovir (mot herpes)?
A: - Aktivering av acyklovir sker endast i herpesinfekterade celler → hög selektivitet!
- Herpesvirus finns i celler som inte har så hög replikation tex nervceller och då behöver herpesvirus sitt egna tymidinkinas

Q: Vad mer kan nukleosidanaloger anv mot?
A: - Nukleosidanaloger kan också användas mot HIV

Q: Vad är ribavirin?
A: - Brett antiviralt spektrum
- Ribonukleosid-(guanosin) analog

Q: Vad är VM hos Ribavirin?
A: - Verkningsmekanismen inte helt klarlagd

Q: Vilka effekter har ribavirin?
A: - Hämning viralt polymeras
- Hämning RNA-capping
- Ökad mutationsfrekvens → sker så många mutationer att viruset inte kan leva vidare
- Uttömning GTP-pool
- Immunmodulerande effekt mot Th1-respons

Q: Vilka LM (antiviraler) inhiberar HIV?
A: - Nukleosidanaloger
- Inträdeshämmare
- Omvänt transkriptas (RT) hämmare
- Integrashämmare
- Proteashämmare

Q: Vad är VM hos inträdeshämmare?
A: LM som hämmar receptorbindning → binder till CCR5-receptorn och blockerar den så att inte HIV partikel kan binda till den

Q: Vad är ex på och VM hos omvänt transkriptas (RT) hämmare?
A: - NRTI (nukleosidanaloger)
- NNRTI (icke nukleosidanaloger)
  - De hämmer det omvänta traskriptaset

Q: Vad är VM hos integrashämmare?
A: Hämning av HIV integras → ingen transkription

Q: Vad är VM hos proteashämmare?
A: Hämmar den slutliga mognaden av viruspartikeln som gör att de blir infektiösa

Q: Vilka antiviraler binder i vriusets aktiva site?
A: Proteashämmare och NNRTI binder i enzymens aktiva site

Q: Vad har antiviraler mot HIV ledd till?
A: Dessa LM har gjort att HIV är inte längre en dödlig sjukdom men kronisk behandlingsbar.

Q: Vilka mål finns med HIV behandling?
A: - Blockera virusreplikation (virus som kan inte replikera, kan inte ackumulera nya mutationer)
- Plasma virusnivåer <50 RNA kopior/ml
- Bromsa och reversera sjukdoms-progression mot AIDS och död
- Sänker också smittsamheten. Effektiv bromsmedicinering innebär obefintlig smittsamhet. (preventiv behandling)

Q: Hur ser behandlinsgupplägget vid HIV ut?
A: - HIV behandling → kombinationsbehandling:
  - Två nukleosidanaloger +
  - En NNRTI, en proteashämmare eller en integrashämmare

Q: Hur skiljer sig antiviraler från antibiotika vad gäller specificitet?
A: Antiviraler är oftast specifika för enskilda virus:
- Virus förlitar sig till cellens funktioner för att replikera sin genom, antiviraler riktar sig mot enzymer som är virusspecifika
- Antiviraler mer specifikt än antibiotika

Q: Var kodas resistens för antiviraler i virus vs antibiotika i bakterier?
A: - Antiviraler: Resistens kodas alltid i genomet till skillnad från bakterier som finns flytbara plasmider, inga delar på virus som hoppar och kan överföra resistens.
- Därför ingen horisontell spridning av resistens mellan arter och familjer (???)

Q: Hur uppstår resistens hos virus?
A: Virus → Resistens uppstår oftast de novo hos den behandlade patienten (pga otillräcklig bahandling eller långvarig behandling som orsakade immunosuppresion)

Q: Kan resistenta virus spridas?
A: Virus → Spridning av resistenta stammar förekommer dock

Q: Vad är ex på faktorer som påverkar risken för resistensutveckling mot antiviraler?
A: - Immunsuppresion inkl HIV (immunförsvaret kan inte rensa infektionen)
- Lång behandlingstid
- Hög virusmängd
- Hög mutationsfrekvens (RNA virus), anpassar sig snabbare till olika antiviraler genom att muteras
- Antal mutationer som krävs för höggradig resistens - genetisk barriär (seperat LM)
- Negativ påverkan på replikationsförmåga av resistensmutationer - fitness kostnad.

Q: Hur påverkar negativ påverkan på replikationsförmåga av resistensmutationer (fitness kostnad) risken för resistensutveckling mot antiviraler?
A: Enzymer som är viktiga och svåra att förändra för viruset utan att förlora funktionen så är det svårt för resistensmutationer att uppstå

Q: Vad måste förändras avseende enzym för att antiviral resistens ska uppnås?
A: - Målproteinet måste förändras så att antiviraler inte har en effekt längre, men målprotein som förändras måste fortfarande vara funktionella
- t.ex. HIV intregras kan inte bara muteras utan måste fortfarande vara funktionell, kunna integrera HIV genom.

Q: Vad är en interferon?
A: - Interferon → kroppsegen substans som virus har haft många år att kunna adaptera sig till, virus har anpassats sig ich utvecklat strategier för att blockera/störa signalväg för interferon

Q: Vilka strategier för att blockera/störa signalväg för interferon har virus utvecklat?
A: - Blockera uttrycket av IFN
- Påverka receptor-bindningen genom att uttrycka falska lösliga IFN receptorer
- Störa IFNs intracellulära signalväg
- Nedreglera uttrycket av IFN-stimulerade gener

Q: Vad menas med fitness (virus)?
A: - Fitness → förmåga som virus har att sprida sig till en viss miljö