Title: BV4 / Modul 1 / Synaptisk plasticitet

Q: Vad betyder synaptisk plasticitet?
A: Förändringar i synapsstyrka

Q: Vilka 2 huvudtyper av synaptisk plasticitet finns det?
A: - Korttidsplasticitet
- Långtidsplasticitet

Q: Hur länge varar korttidsplasticitet?
A: Varar i ms till min

Q: Hur länge varar långtidsplasticitet?
A: Varar flera timmar och längre

Q: Vad beror långtidsplasticitet på?
A: är en kombo av pre- och postsynaptiska förändringar

Q: Vad berorkorttidsplasticitet på?
A: Beror på presynaptiska förändringar

Q: Hur uppstår korttidsplasticitet?
A: - Förändringar i synapsstyrkan orsakade av repetitiv stimulering
- Alltså att man ger flera AP i rad under kort tid i det presynaptiska neuronet

Q: Vilka 2 typer av korttidsplasticitet finns det?
A: - Facilitering
- Depression

Q: Var förekommer korttidsplasticitet?
A: Finns i alla kemiska synapser (mer eller mindre uttalat)

Q: Vad orsakas facilitering vid korttidsplasticitet av?
A: Ökning av transmittorfrisättningen - så
när den presynaptiska delen är aktiv repetitivt kommer Ca2+ strömma in och
ackumulera sig, och ju mer kalcium man har presynaptiskt, desto mer NT
frisätts

Q: Vad beror facilitering vid korttidsplasticitet på?
A: Beror på presynaptisk Ca2+ ackumulering, så mer NT frisätts

Q: Vad orsakas depression vid korttidsplasticitet av?
A: - Minskning av transmittorfrisättningen vid repetitiv stimulering
- Kan också bero på en feedbackhämmning - transmittor som frisätts återverkar och hämmar receptorer på det presynaptiska delen av synapsen och leder till en minskad transmittorfrisättning

Q: Vad beror depression vid korttidsplasticitet på?
A: Beror på uttömning av "primed vesicles" och/eller feed-back hämning

Q: Vad syns i bilden?
A: Facilitering illustrerat
- Övre bilden: registering av presynaptiska AP
- Under är EPSP som följd av den presynaptiska stimuleringen
- Nettoökningen är det som är faciliteringen, den ökade NT frisättningen

Q: Vad visar dessa grafer?
A: Man kan även ha en blandning av facilitering och depression
- I början får man en ökning av EPSPer (faciliteringen, men efter ett tag minskar mängden transmittorfrisättning (depression)
- Det finns ytterligare en variant av korttidsplasticitet som kallas för posttetanisk potentiering - att 30 sec senare är det en kraftig ökning av EPSP-styrkan (PTP) - det är en 3e variant av korttidsplasticitet

Q: Var upptäcktes långtidspotentiering (LPT) först?
A: Upptäcktes först i hippocampus, därför är det mycket fokus på det när man talar om det

Q: Var i hjärnan finns LTP?
A: LTP finns i många av hjärnans synapser, men långt ifrån i alla

Q: Hur ser neuronen ut i en hippocampus hos mus/råtta, som kan ge upphov till LTP?
A: Det finns en krets av neuron - det kommer in afferenter i perforant path som kontaktar celler i gyrus dentatus som i sin tur synapsar med neuron iCA3 regionen, och de i sin tur synapsar med neuron i CA1 regionen
- Med alla de 3 synapserna kan man inducera LTP
Synapsen mellan  schaffer collateraler och pyramidceller i CA1 regionen, pga det är en litet studerad synaps där LTP mekanismen är mycket klarlagd

Q: Hur synapsar neuronen i hippocampus hos mus/råtta?
A: - Det kommer  in afferenter i perforant path, som kontaktar celler i gyrus dentatus
- Cellerna i gyrus dentatus synapsar med neuron i CA3 regionen
- Neuron i CA3 regionen synapsar med neuron i CA1 regionen
Med alla de 3 synapserna kan man inducera LTP

Q: Vad kan generellt sägas om glutamat?
A: Glutamat: Den dominerade excitatoriska transmittorn - verkar via AMPA och NMDA receptorer

Q: Vad är en central komponent avseende LTP?
A: NMDA-receptorn

Q: Vad ger AMPA vs NMDA upphov till?
A: - AMPA ger upphov till ett snabbt synapssvar och NMDA ett långsammare
- NMDA är spänningsbeorende

Q: Hur aktiveras NMDA-rec?
A: - När neuronet är hyperpolariserat är NMDA blockerat av magnesium även om glutamat finns bundet, men om membranet depolariseras öppnas kanalen
- Kanalen är permeablet för NA+ och CA2+

Q: Vad är NMDA-rec permeabel för?
A: Na+ och Ca2+

Q: Vad stimuleras vi experiment om LTP i hippocampus?
A: Man stimulerar schaffercollateralerna i experimentet med 2 olika elektroder för att stimulera olika axon, sedan har man registrering från en pyramidcell i CA1-regionen -
- Den ena kallas stimulus 1 och den andra 2

Q: Var finns schaffercollateralerna?
A: Mellan pyramidalceller i region CA3 och CA1

Q: Vad är stimulus 1 respektive 2 som schaffercollateralerna får i experimentet?
A: Stim 1: Kort högfrekvent stimulering, 100 Hz, 1 s
Stim 2: Ingen stimulering

Q: Vad sker om stimulus 1 blir stimulerad?
A: Om stimulus 1 får en kort och högfrekvent stimulering  (100Hz) på 1 sec, medan stimulus 2 ej får stimulering, är vilande - innan man ger den högfrekventa stimuleringen har man en liten EPSP, efter tetanus har man en fördubbling av EPSP-amplituden (för stimulus 1) - stimulus 2 får man en liten EPSP både före och efter den kraftiga stimuleringen på stimulus 1

Q: Vad är tetanus (stimulering)?
A: Man kallar den intensiva stimuleringen för tetanus, tetanisk stimulering, betyder högfrekvent stimulering

Q: Vad visar experimented med ett kortvarigt och högfrekvent stimulus till stimulus 1?
A: Detta visar att man har en effekt som är selektiv, man har en specificitet

Q: Vad sker med stimulus 1 och 2 i ex där stimulus 1 får kort högfrekvent stimulering?
A: - Pathway 2 ligger kvar, inget sker med amplituden
- I stimulus 1 får man en ökning av EPSP amplituden som ligger kvar länge, över mer än en timme

Q: Vad kan sägas om specificiteten hos LTP avseende stimulus 1 & 2?
A: - I pathway 1 som fick högfrekvent stimulering har man en förstärkning av synapsen
- I pathway 2 som var inaktiv får man ej en förstärkning av synapsen
- Det är alltså en specificitet för den kraftigt stimulerande synapsen

Q: Vad är en annan egenskap LTP kan ha?
A: Associativitet

Q: Vad menas med associativitet för LTP?
A: Associativitet menar att ett stark stimuli kan associeras med ett svagt stimuli förutsatt att det kommer samtidigt

Q: Hur kan associativitet ses i pathway 1 och 2, där det är kraftig stimulering i 1 och svag i 2?
A: - Här har man gett den kraftiga stimulerinegn i pathway 1 och där har man fått en förstärkning av synapsen, medan man i pathway 2 sker en svag stimulering och då får amn en förstärkning av synapsen pga en associativitet, en tidsmässig koppling
  - Ett svagt stimuli som i sig självt ej ger LTP ger LTP om det kopplas tidsmässigt med ett starkt stimuli i en annan synaps

Q: Hur kan associativitet i LTP förklaras?
A: Ett svagt stimuli som i sig självt ej ger LTP ger LTP om det kopplas tidsmässigt med ett starkt stimuli i en annan synaps

Q: Vilka 2 egenskaper kan LTP ha?
A: - Specificitet
- Associativitet

Q: Hur kan associativiteten försklaras?
A: I detta ex. använder man 1 stimulus, men sedan i registreringselektroden  har man gjort en konstogord depolarisering
- Här har man gett bara ett svag stimuli till axonet samtidigt som man gjort en kraftig depolarisering av det postsynaptiska neuronet genom att inducera positiv ström i den cellkroppen
- Då räcken den svaga stimuleringen på axonet för att inducera LTP, man får en kvarstående förstärkning, man kan alltså artificiellt få fram denna associativiteten bara genom att kombinera svag stimulering med kraftig postsynaptsik depolarisering

Q: Hur kan man artificiellt få fram associativ LTP?
A: Man kan artificiellt få fram denna associativiteten bara genom att kombinera svag stimulering med kraftig postsynaptsik depolarisering

Q: I vad ligger mekanismen bakom postsynaptisk stimulering och LTP?
A: Mekanismen här ligger helt och hållet i NMDA-receptorn

Q: Hur sker LTP via postsynaptisk depolarisering?
A: - Vid vilomembranpotential frisätter vi lite glutamat och vi får en liten EPSP via AMPA-rec, men NMDA-rec är blockerad av Mg2+ så den öppnar sig ej
- Om vi däremot depolariserar det postsynaptiska neuronet kommer MG-pluggen att släppa och NMDA-rec öppna sig och Ca2+ kan strömma in genom NMDA rec
  - Ca2+ är själva triggern för LTP:n, så utan kalciuminflöde sker ingen LTP

Q: Vad är själva triggern för LTP?
A: Ca2+ är själva triggern för LTP:n, så utan kalciuminflöde sker ingen LTP

Q: Varför är Ca2+ viktigt för LTP, vilken funktion har det?
A: - Ca2+ aktiverar CA2+-beroende kinaser
- Kinaser är enzym som fosforylerar substratproteiner
- Dessa kinas heter Ca2+ beroende calmodulin kinas II och proteinkinas C - är de aktiva fosforylerar de substrat, och denna fosforylering aktiverar vesiklar inne i det postsynaptsika neuronet och innehåller en AMPA-receptorer, dessa kommer sättas in i membranet genom exocytos
  - Vi får alltså fler AMPA-rec i det postsynapiska membranet och med fler receptorer får vi kraftoga synapssvar - vi får LTP på detta sätt

Q: Vilka kinaser aktiverar Ca2+?
A: - Ca2+ beroende calmodulin kinas II
- Protein kinas C (PKC)

Q: Vad gör Ca2+ beroende calmodulin kinas II och Protein kinas C (PKC) efter att Ca2+ har aktiverat dem?
A: Då fosforylerar de substrat, denna fosforylering aktiverar vesiklar inne i det postsynaptiska neuronet som innehåller AMPA-rec - dessa sätts då in i det postsynaptiska membranet via exocytos

Q: Vad är netto-resultatde av Ca2+ inflöde vid LTP?
A: Vi får alltså fler AMPA-rec i det postsynapiska membranet och med fler receptorer får vi kraftiga synapssvar - vi får LTP på detta sätt

Q: Vilka 2 former av LTP finns det?
A: - Early - tidigt
- Late - sen

Q: Hur kan man göra ett kontrollexperiment på tidig och sen LTP?
A: - Man inducerar LTP och bevakar under flera timmars tid- sen LTP ses när man har tillgång/möjlighet till proteinsyntes
  - Sen LTP är proteinsyntes-beroende
- Om man gör om experimentet och tillsätter en proteinsyntes-hämmare kommer LTP:n bara vara i 2-3 timmar och sedan klinga av - tidigt LTP

Q: Vad är sen LTP?
A: - Man inducerar LTP och bevakar under flera timmars tid - sen LTP ses när man har tillgång/möjlighet till proteinsyntes
  - Sedan LTP är proteinsyntes-beroende

Q: Vad är tidig LTP?
A: Om man gör om experimentet och tillsätter en proteinsyntes-hämmare kommer LTP:n bara vara i 2-3 timmar och sedan klinga av - tidigt LTP

Q: Vad mer får vi intracellulärt vid en LTP?
A: Vi får också en spridning av vissa kinaser som går vidare och aktiverar cAMP som aktiverar PKA, som tar sig in i cellkärnan och kan fosforylera transkriptionsfaktorer, ex. CREB

Q: Vad gör CREB och andra transkriptionsfaktorer avseende LTP?
A: - CREB och andra transkriptionsfaktorer blir aktiverade och då kommer olika proteiner som behövs för att bygga större synapser tillverkas och skickas ut till synapserna
- Så vi får alltså både fler receptorer och fler cytoskeletala proteiner och enxymer osv, så vi kan dels göra små synapser till större synapser och vi kan också bygga helt nya synapser

Q: Vad visar denna bild?
A: Dessa är synaptiska spines som indikterar att nya synapser uppkommit som följd av att vi stimulerade LTP - den sena formen av LTP, där vi får tillskott/nybyggnad av synapsen

Q: Vad står LTD för?
A: Långtidsdepression

Q: Vad kan sägas om LTP som mekanism?
A: LTP är en mekanism som potentierar synapser

Q: Vad sker om vi aktiverade många synapser så de alla går i taket?
A: De blir full-potentierade

Q: Vad är LTD?
A: Det finns en mekanism som återställer synapserna som heter LTD - långtidsdepression - så i samma synapser som man kan inducera LTP kan man inducera LTD

Q: Hur stimulerar man LTD?
A: - Det enda man behöver göra för att stimulera LTD är att stimulera på ett annat sätt, man ger ett annat stimuleringsmönster - istället för en kortvarig högfrekvent stimulering ger man en långvarig lågfrekvent stimulering (1Hz)
- Allt eftersom har synapsstykan gått ner och blivit svagare än den varit innan - denna minskningen är det som är långtidsdepression

Q: Var kan LTD induceras?
A: Alla synapser där kan man inducera LTP kan man få en återställening genom att inducera LTD

Q: Vad bygger LTD mekanismen på?
A: Den bygger på aktivering av NMDA-rec och inflöde av kalcium, men den bygger på att det kommer in väldigt låga calciumnivåer under en lång tid

Q: Vad sker med de låga Ca2+ nivåerna vid LTD?
A: - Låga kalciumnivåer kommer inte aktivera kinaser, för de behöver höga Ca2+ konc, dessa låga Ca2+ nivåerna kommer istället att akitvera fosfataser, enzym som defosforylerar sustartproteiner
- När vi får en defosofrylering kommer det inducera en endocytosprocess så att vi plockar in AMPA-receptorer in i det postsynaptsiak neuronet - därför får vi färra AMPA-receptoer, och vi får ett svagare synapssvar - en LTD

Q: Vad sker när vi får en defosforylering av substratproteinerna av fosfataser från låga Ca2+ nivåer från LTD?
A: När vi får en defosofrylering kommer det inducera en endocytosprocess så att vi plockar in AMPA-receptorer in i det postsynaptiska neuronet - därför får vi färre AMPA-receptorer, och vi får ett svagare synapssvar - en LTD

Q: Hur ligger deklarativa minnen genom deras "liv", från skapande och frammåt?
A: Dessa minnen kräver hippocampus för inlärningen, men sedan kommer minnesspåren att ligga utspridda, de lagras i andra delar av cortex cerebri

Q: Vad sker avseende minnen om mna får en skada på hipoocampus?
A: Så om man får en skada på hippocampus förlorar man förmågan att lagra in nya deklarativa minnen, däremot de minnen man haft sedan tidigare kommer finnas kvar eftersom de ej är beroende av hippocampus - de ligger utspridda i kortex cerebri

Q: Vad är LTP och LTD avgörande för?
A: LTP och möjligheten att återställa synapser via LTD, dessa mekanismer är avgörande för att man ska kunna ha en effektiv inlagring av deklarativa minnen

Q: Var finns en annan form av LTD?
A: I cerebellum

Q: Hur ses LTD i cerebellum?
A: I cerebellum finns det i cortex cerebelli neuron som kallas purkinjeceller som kontaktas av parallellfiber och klätterfiber
- Om man får en samtidig aktivering av parallellfiber och klätterfiber kommer man indicera ett LTD fenomen

Q: Hur induceras LTD i cerebellum?
A: Om man får en samtidig aktivering av parallellfiber och klätterfiber kommer man indicera ett LTD fenomen

Q: Hur går LTD till i cerebellum?
A: - Klätterfibrerna kommer depolarisera membranet så man öppnar spänningsberoende calciumkanaler så man får en intracellulär ökning av Ca2+
- Parallellfibern, likt klätterfibern frisätter glutamat, men glutamatet från parallellfibern kommer träffa metabotropa glutamat-rec alltså GPC-glutamat-rec
- Denna receptor aktiverar PKC och då blidas diacylglycerol och inositol-3-fosfat
- Sammantaget det diacylglycerol och Ca2+ som kommer in kommer att aktivera PKC, då får vi en fosforylering
- I purkinjecellen kommer fosforyleringen inte leda till en potentiering som i hippocampus, den kommer leda till en depression, en internalisering, genom endocytosmekansim som plockar in AMPA-rec, cilket leder till att vi får en försvagad parallellfibersynaps

Q: Vad sker när den metabotropa glutamat receptorn aktiveras i purkinjeceller?
A: - Denna receptor aktiverar PKC och då blidas diacylglycerol och inositol-3-fosfat
- Sammantaget det diacylglycerol och Ca2+ som kommer in kommer att aktivera PKC, då får vi en fosforylering
- I purkinjecellen kommer fosforyleringen inte leda till en potentiering som i hippocampus, den kommer leda till en depression, en internalisering, genom endocytosmekansim som plockar in AMPA-rec, cilket leder till att vi får en försvagad parallellfibersynaps

Q: Vad leder fosforyleringen till i purkinjeceller vid LTD?
A: I purkinjecellen kommer fosforyleringen inte leda till en potentiering som i hippocampus, den kommer leda till en depression, en internalisering, genom endocytosmekansim som plockar in AMPA-rec, vilket leder till att vi får en försvagad parallellfibersynaps

Q: Vad är LTD:n i cerebellum viktig för?
A: Denna typ av LTD är viktig  vid motorisk inlärning