Title: BV4 / Modul 2 / Senitisering-Central

Q: Vad kan intensiv perifer retning leda till?
A: Intensiv perifer retning (starkt nociceptivt inflöde) kan leda till att de sekundära neuronen utvecklar den ökad känslighet så att smärttransmissionen i CNS förstärks och medför en förstärkt/förlängd smärta - sensitisering

Q: Vad mer kan bidra till en central sensitisering?
A: En nedreglering av centrala smärthämmande mekanismer kan också bidra till en central sensitisering

Q: Hur kan sensitisering uppstå generellt?
A: Vid vävnadsskada och nervskada förändras det nociceptiva systemet på perifer nivå, med perifer sensitisering, och i CNS med central sensitisering

Q: Vad leder ett starkt nociceptivt inflöde från periferin in i ryggmärgen?
A: Ett starkt nociceptivt inflöde från periferin in i ryggmärgen leder till en rad förändringar i miljön och i de lokala cellerna, vilket ger upphov till en ökad känslighet i de sekundära projektionsneuronen, vilket gör att smärtsensationen i CNS förstärks och medför en förstärkt förlängd smärtupplevelse
- Denna process är ffa väldigt viktig vid långvarig smärta

Q: Är förstärkningen av smärttransmissionen begränsad till dne spinala nivån?
A: Denna förstärkningen av smärttransmissionen är inte begränsad till den spinala nivån utan sker även supraspinalt

Q: Vad kan ske avseende den nedåtgående smärttransmissionen/bansystem vid sensitisering?
A: Nedåtgående bansystem reglerar akiviteten på ryggmärgsnivå där de nedåtgående
aktiverande excitatoriska bansystemen kan förstärka transmissionen och om det
sker en nedreglering i aktiviteten i de nendåtstigande smärthämmande mekanismerna kan de också bidra till en central sensitisering

Q: Hur kan nedåtgående excitatoriska bansystem bidra till sensitiseringen?
A: Det sker en nedreglering i aktiviteten i de nendåtstigande smärthämmande mekanismerna kan de också bidra till en central sensitisering

Q: Hur ser myelineringen på A-delta fiber?
A: Tunn myelinering

Q: Vad leder stimulering med intensiva potentiellt skadliga stimuli till vid nociceptorer?
A: Stimulering med intensiva potentiellt skadliga stimuli aktiverar nociceptorn och inflödet av nervimpuser leder till aktivering av projektionsneuron i ryggmärgen, vilket gör att smärtsignalen skickas vidare til högre center i hjärnan

Q: Vad aktiverar stimuli av låg karaktår, som en fjäder som stryks över huden?
A: Det leder till aktivering av de lågtröskliga mekanoreceptorerna, men ej av nociceptorerna vilket kommer ge upphov till
känslan av beröring

Q: Vad har A-beta fibrer i ryggmärgen?
A: A-beta fibrer har förgreningar i ryggmärgen (det har även C- och A-detla fiber)

Q: Hur går A-beta kollateraler i ryggmärgen?
A: Från A-beta fiber kommer
kollaterlaterna stå i synapser kontralateralt, även med projektionsneurnon som
till största del tar emot inflöde från nociceptorer

Q: Påverkar aktiviteten i A-beta fibrer aktiviteten i projektionsneuronen, som förmedlar smärta normalt?
A: Under normala förhållanden påverkar inte aktiviteten i A-beta fibrer aktiviteten i projektionsneuronen som ffa förmedlar smärta

Q: Vad sker i samband med vävnadsskada och inflammation?
A: I samband med vävnadsskada och inflammation förändras processen i CNS

Q: Vad leder det till att neuron i CNS kan uppvisa retbarhet och när sker det?
A: Analogt med primära nociceptiva afferenter uppvisar även neuron i CNS variation i sin retbarhet i samband med att omgivande celler och den kemiska miljön förändras, vilket kan leda till att smärtsignalen förstärks i omkopplingen mellan det primära och sekundära neuronet

Q: Vad är dels en anledning till att smärtsignalen kan försärkas mellan primärt och sekundärt neuron?
A: Detta
sker dels pga en ökad frisättning av NT från den presynaptiska sidan och en
sänkt tröskel för aktivering i det postsynaptiska neuronet

Q: Vad sker med den uppåtgående aktiviteten i projektionsneuronen för en given grad av inkommanda aktivitet och vad leder detta till?
A: För en given grad av inkommande aktivitet blir det en uppåtstigande aktiviteten i projektionsneuronet större - signalen amplifieras på ryggmärgsnivå, och detta bidrar till hyperalgesi - att ett smärtsamt stimuli kommer att upplevas som mer smärtsamt

Q: Vad är hyperalgesi i ett nötskal?
A: Att ett smärtsamt stimuli kommer att upplevas som mer smärtsamt

Q: Vad sker avseende hyperalgesi vid perifer sensitisering?
A: Hyperalgesi kräver en förlängd aktivitet eller en frekvent upprepad aktivitet i den perifera nerven vilket uppstår vid perifer sensitisering - denna signal kan också förstärkas pga central sensitisering

Q: Hur ser durationen för central sensitisering ut?
A: Central senitiseirng är ett normalt fysiologiskt fenomen som kan uppstå inom skeunder till minuter av smärtstimulering, men då försvinner den sensitiseringen snabbt efter att stimuleringen har upphört i periferin

Q: Vad sker med neuronen vid mer långvarig smärtstimuleirng?
A: Vid mer långvarig smärtstimulering uppvisar neuronen en rad olika förändringar, som tar längre tid att reversera och därigenom kan sensitiseringen i CNS ibland kvarstå efter lång tid efter att det perifera nociceptiva inflödet har upphört

Q: Vad spelar en roll för att underhålla smärtkänslighet?
A: Central
nervösa mekanismer tros spela en framträdande roll för att underhålla
smärtkänslighet

Q: Vad leder upprepad aktivering av perifera afferenter till?
A: Upprepad aktivering av perifera afferneter ökar deras frisättning av glutamat och substans P (SP), vilket ger ökad aktiveirng av respketive postsynaptiska receptorer

Q: Vad krävs för att det postsynaptiska neuronet ska aktiveras?
A: För att det postsynaptiska neuornet ska aktiveras krävs en summation av stimulering för att det ska
depolariseras och ge upphov till AP som för den inkommande signalen vidare
till hjärnan - denna summation kan vara temporal eller spatial

Q: Vad kan summationen som ger upphov till en AP vara?
A: - Temporal
- Spatisal

Q: Vadär temporal summation?
A: Temporal summation betyder att kemiska signaler adderas över tid

Q: Vadär spatial summation?
A: Spatial summationen innebär att signaler från olika presynaptiska neuron adderas

Q: Vad är primära afferenter samma som?
A: Primära afferenter = perifera afferenter

Q: Vad leder upprepad aktivering av perifera afferenter till, generellt och vid smärta?
A: Upprepad aktivering av perifera afferenter ökar deras frisättning av NT (och när man talar om smärtnerver är det glutamat och neuropeptider som ex. substans P (SP)) - dessa NT aktiverar sina respektive receptorer på den postsynaptiska sidan

Q: Vilka NT frisätter smärtnerver vid upprepad aktivering/stimulering?
A: - Glutamat
- Substans P (SP) - (neuropeptid)

Q: Hur aktiveras AMPA-receptorn?
A: AMPA receptorn kan aktiveras
på millisekunder och leder till ett inflöde av Na+ över membranet och ger
upphov till en membran depolarisering

Q: Vilka receptorer stimulerar glutamat?
A: - AMPA
- NMDA

Q: Vad sker med NMDA receptorn vid kortvarig stimulering?
A: Vid en kortvarig smärtimpuls så förblir NMDA receptorn inaktiv, trots att glutamat har frisatts, detta beror på att NMDA-receptron normalt sätt är blockerad av Mg2+

Q: Hur kan NMDA receptorn aktiveras?
A: Pågående
frisättning, som leder till en pågående AMPA-receptor aktivering, sammantaget
med aktivering av andra receptorer och jonkanaler på det postsynaptiska
membranet kommer leda till att den spänningsberoende MG-blockaden av
NMDA-recetorn avlägsnas och NMDA receptorn därigenom kan aktiveras av glutamat

Q: Vad sker när blockaden försvinner från NMDA-receptorn?
A: När detta skett kan både AMPA, och NMDA receptorer aktiveras av glutamat vilet leder till kraftigt förhöjda Ca2+ nivåer intracellulärt

Q: Vad är central sensitisering beroende av i synapsen?
A: Central sensitisering är beroende utav ökad intracellulär Ca2+-konc eftersom detta leder dels till en ökad aktivitet och genomsläpplighet hos olika jonkanaler i det postsynaptiska membranet och på sikt också en förändring i genregleirng så att mängden jonkanaler och receptorer ökar, och även syntesen av olika enzym och transmittorsubstanser i det postsynaptiska neuronet ökar och detta sammantaget ökar exciterbarhet och en förländ aktivitet i det sekundära neuronet

Q: Vad leder en ökad intracellulär konc. av Ca+2 till, avseende central sensitisering?
A: - Detta leder dels till en ökad aktivitet och genomsläpplighet hos olika jonkanaler i det postsynaptiska membranet
- På sikt också en förändring i genregleirng så att mängden jonkanaler och receptorer ökar, och även syntesen av olika enzym och transmittorsubstanser i det postsynaptiska neuronet ökar och detta sammantaget ökar exciterbarhet och en förländ aktivitet i det sekundära neuronet

Q: Vad ger flera andra receptorer och jonkanaler involverade i central sensitisering?
A: Ger aktivering av flera intracellulära signalvägar, inklusive PKA, PKA och MAPK, som t.ex. ändrar proteinsyntes av jonkanaler och receptorer så att känslighet hos cellerna i dorsalhornet/trigeminuskärnan ökar

Q: Vad finns det mer för typer av receptorer, analogt med perifera terminaler?
A: Analogt med perifera terminaler finns det receptorer för en rad olika inflammatoriska mediatorer, både på den centrala terminalen av primärafferneten och på den postsynaptiska sidan på det sekunära neuronet

Q: Vad är gliaceller?
A: Residenta
immunceller och immunokompetenta celler, som mikroglia och astrocyter

Q: Vad trodde man tidigare var gliacellers funktion?
A: Man trodde tidigare att CNS gliaceller enbart var närvarande i CNS för att utgöra en skyddsmekanism för att bekämpa antigener samt för att fungera som stödjevävnad till nervcellerna

Q: Vad har man under senare år förstått att gliaceller har en betydelse för?
A: Under senare år har man förstått att gliaceller i CNS även spelar en viktigt roll vid central sensitisering

Q: Vad aktiveras mikroglia och astrocyter av (gliaceller) och vad sker då?
A: Mikroglia och astrocyter aktiveras av NT och frisätter cytokiner och andra inflammatoriska mediatorer (vars receptorer finns yttryckta på nervcellerna)

Q: Vad leder t.ex. aktivering av cytokinreceptorer på nervcellerna till?
A: Bidrar till att öka känsligheten hos nervcellen analogt med perifer sensitisering

Q: Vilka substanser frisätter mikroglia?
A: - Cytokiner
- IL-1/6
- TNF-alfa
- BDNF
- NO
- ATP

Q: Vad kan ämnena som frisätts från mikroglia göra?
A: De kan reagera på sina receptorer på nervcellerna i CNS, och det kommer bidra till en ökad frisättning av NT från den presynaptiska sidan och bidra till att sänka tröskeln för aktivering av det postsynaptiska neuronet, så att de sekunära neuronen tar emot en ökad signal och även får en ökad känslighet analogt med vad man ser i den perifera nerven

Q: Vad bidrar mikroglia och astrocyter till?
A: Mikroglia och astrocyter bidrar till att föstärka den centrala sensitiseringen genom att de frisätter inflammatoriska faktorer som verkar på nervcellerna

Q: Vad utgörs en del av nervcells populationen i CNS av förutom projektionsneuron?
A: Interneuron

Q: Var finns interneuron i ryggmärgen?
A: I ryggmärgen finns de i alla lamina

Q: Var finns det extra mycket interneuron i ryggmärgen?
A: I lamina 2 som ej har några projektionsneuron så är konc av interneuorn särskilt hög

Q: Vad kan generellt sägas om interneuron?
A: Interneuron är en heterogen grupp av nervceller som skiljer sig åt avseende på morfologi, nevrokemi och connektivitet

Q: Vad kan man grovt sätt dela in interneuronen i?
A: - Excitatoriska interneuron
- Inhibitoriska interneuron

Q: Vad interagerar med interneuron och vad regleras interneuronens aktivitet utav?
A: Primära och sekundära afferenter interagerar med interneuron och interneuornens aktivitet regleras både av impulsfrekvens i primärafferenterna och aktiviteten i de nedåtstigande bansystemet

Q: Vad regleras interneuronens aktivitet utav?
A: - Impulsfrekvens i primärafferenterna
- Aktiviteten i den nedåtstigande bansystemen

Q: Vad kan interneuron påverka?
A: Interneuron kan i sin tur redan påverka både den presynaptiska effekten i primära nociceptiva afferenter och postsynaptiska aktiviteten i sekundära neuron

Q: Vad har interneuron i dorsalhornet/trigeminuskärnan en viktig roll i?
A: Har en viktig roll i reglering av nociceptiv transmission

Q: Vad gör excitatoriska interneuron?
A: Excitatoriska interneuron (glutamat) förstärker smärttransmission

Q: Vad gör inhibitoriska interneuron?
A: Inhibitoriska interneuron (e.g. GABA, glycin, enkephalin) dämpar smärttransmissionen

Q: Hur kan interneuron bidra till sensitisering på 2 sätt?
A: - Dels så kan en ökad aktivitet i excitatoriska interneuron förstärka smärttransmissionen, vilket är illustrerat i bilden där en C-fiber har synaptisk kontakt med ett excitatoriskt interneuron, som förstärker aktiviteten i ett annan excitatoriskt interneuron, som förstärker aktiviteten i projektionsneuronet - detta kan liknas vid ett amplifierande elektriskt kretslopp
- Inhibitoriska interneuron kan på motsvarande sätt dämpa smärttransmissionen genom att när de aktiveras istället för att frisätta excitatoriska faktorer, frisätter hämmande neurotransmittorer, som ex. GABA, endogena opioider, som enkefaliner, eller neuropeptider eller galanyn - som samtliga har en dämpande aktivitet på transmissionen av siganler

Q: Vad kan central sensitisering göra avseende interneuron?
A: Central sensitisering kan alltså regleras av interneuron, antingen genom att man får en ökad aktivitet i excitatoriska interneuron eller en minskad aktivitet i inhibitoriska interneuron

Q: Vad är bottom-up effekter?
A: Aktiviteten
i uppåtstigande smärtbanor

Q: Vad är top-down effekter?
A: Är
den efferenta nedåtstigande regleringen då cerebrala strukturer påverkar
utväxlingen i smärtsystemet

Q: Vilka effekter skiljer man på när man diskuterar smärtreglering?
A: När man diskuterar smärtreglering skiljer man på bottom-up effekter (aktiviteten i uppåtstigande smärtbanor) och top-down effekter (är den efferenta nedåtstigande regleringen då cerebrala strukturer påverkar utväxlingen i smärtsystemet)

Q: Vad kan top-down reglering regleras av?
A: Top-down reglering påverkas bl.a. förväntan, ex. om man tror att något ska göra mer eller mindre ont

Q: Vilka strukturer är mycket centrala vid smärtmodulering?
A: - PAG
- RVM

Q: Vad gör PAG?
A: PAG tar emot nedåtgående signaler från olika delar av hjärnbarken, amygdala och hypothalamus

Q: Vart löper PAG-neuronen?
A: PAG-neuronen löper nedåt till rafekärnorna (raphe nuclei) i RVM (rostrala ventralmediala medulla) och till locus coeruleus, som skickar nedåtgående smärt-modulerande banor till hjärnstammen och dorsalhornen

Q: Vad gör locus coeruleus och raphekärnorna i RVM?
A: Skickar nedåtgående smärt-modulerande banor till hjärnstammen och dorsalhornen

Q: Vilka transmittorer har excitatoriska banor i ryggmärgen?
A: - CCK (cholecystokinin)
- Glutamat

Q: Vad bidrar ökad aktivitet i nedåtgående excitatpriska bansystem till?
A: Central sensitisering

Q: Vilka transmittorer har inhibitoriska banor i ryggmärgen?
A: - Serotonergic-noradrenergic (5-HT, NE)
- Opioiderga (endogena opioider t.ex. enkephaliner, endorfiner)

Q: Via vad utövar PAG sin såväl inhiberande som faciliterande kontroll över transmissionen av det nociceptiva inflödet till ryggmärgens dorsalhorn?
A: Via RVM och locus coeruleus utövar PaG såväl inhiberande som faciliterande kontroll över transmissionen av det nociceptiva inflödet till ryggmärgens dorsalhorn

Q: Vad är den smärtfaciliterand eeffekten som utövas av PAG och RVM beroende av?
A: Den smärtfaciliterande effekten som utövas av PAG och RVM är CCK-beroende och också medierad via glutamatfrisättning och kan aktiveras av långvarigt nociceptivt inflöde, t.ex pga en nervskada eller en perifer inflammation

Q: Vad kan den smärtfaciliterande effekten som utövas av PAG och RVM aktiveras av?
A: Kan
aktiveras av långvarigt nociceptivt inflöde, t.ex pga en nervskada eller en
perifer inflammation

Q: Vad sker när man får ökad aktivitet i de nedåtgående excitatoriska ledningsbanorna?
A: När man får en ökad aktivitet i de nedåtstigande excitatoriska ledningsbanorna bidrar det till en central sensitisering pga lokal frisättning av excitatoriska faktorer

Q: Via vad kan de descenderande smärthämmande banorna reglera transmissionen?
A: De descenderande smärthämmande banorna kan reglerar transmissionen i bakhornet, det sker också via PAG och RVM - här är det istället inhibitoriska faktorer, som frisätts i t.ex dorsalhornet

Q: Vad har en dämpande effekt på den afferenta smärtsignalstransmissionen?
A: Ex. frisättning av opioider och noradrenalin i dorsalhornet har en dämpande effekt på den afferenta smärtsignalstransmissionen

Q: Vad får projektionsneuron vid långvarig aktivering?
A: Projektionsneuron får ökad exiterbarhet/känslighet vid långvarig aktivering

Q: Varför får projektionsneuron får ökad exiterbarhet/känslighet vid långvarig aktivering?
A: Pga att
man får en ökad frisättning av NT, som leder till en NMDA-receptoraktivering
tillsammans med aktivering av andra jonkanaler, som sammantaget ökar den
intracellulära konc av Ca2+ som reglerar jonkanalsaktivitet och jonkanals-uttryck samt andra enzym och receptorer som sensitiserar processen

Q: Vad frisätter mikroglia och astrocyter?
A: Mikroglia och astrocyter frisätter inflammatoriska faktorer som bidrar till att öka retbarheten hos nervcellerna i dorsalhornet, genom att ytterligare sänka värdet för aktivering

Q: Vad kan ökad aktivitet i excitatoriska interneuron göra?
A: Kan facilitera processen

Q: Vad kan minskad aktivitet i inhibitoriska interneuron göra?
A: Tillåter ytterligare facilitering

Q: Vad kan ökad aktivitet i nedåtgående excitatoriska bansystem göra?
A: Faciliterar

Q: Vad kan minskad aktivitet i nedåtgående inhibitoriska bansystem göra?
A: Kan underlätta sensitisering

Q: Från vad kan sekundära neuorn ta emot konvergerande signaler?
A: Sekundära neuron kan ta emot konvergerande signaler från inte bara A-delta och C-fibrer, utan även från A-beta fibrer

Q: Vad kommer signaler från A-beta fibrer uppfattas som vid central sensitisering?
A: Signaler från A-beta fibrer kommer vid central sensitisering att uppfattas som smärta (allodyni)

Q: Vart kan a-beta fibrer skicka kollateraler?
A: Kan skicka sina kollateraler till projektionsneuron som får sin största input från
nociceptorer

Q: Vad kan ske med aktiviteten i a-beta fibrers kollateraler vid central sensitisering?
A: Vid en sensitisering på en central nivå kan aktiviteten i kollateralerna i A-beta fibrer vara tillräckligt för att aktivera projektionsneuron

Q: Vad är allodyni, kort?
A: Allodyni: när ett normalt sett icke-smärtsamt stimuli upplevs som smärtsamt

Q: Vad sker med de primära afferenterna efter intrände till ryggmärgen?
A: Efter inträde till ryggmärgen grenare sig de primära afferenterna upp i kraniokaudal riktining i den Lissauerska banan vilket bidrar till spridningen mellan olika segment

Q: Vad bidrar det till att primär afferenterna grenar sig uppåt i den lissauerska banan?
A: Detta
bidrar till att flera primärafferenter konvergerar på samma sekundära neuron,
detta medför att både hyperalgesi och allodyni kan uppträde i ett område som
ligger nära det skadade området - detta ger upphov till det som kallas för
sekundär hyperalgesi (om det är C-fiber roch A-deltafibrer som stimuleras),
alternativt allodyni om det är A-beta fibrer som aktiveras

Q: Vilka fibrer aktiveras vid hyperalgesi vs allodyni?
A: - Hyperalgesi: C-fibrer ocg A-delta fibre
- Allodyni: A-beta fibrer

Q: Vad kan vi få när flera nociceptorer konvergera på samma sekundära neuron?
A: Sekundär hyperalgesi

Q: Vad är sekundär hyperalgesi, kort?
A: När hyperalgesi kan uppträda i områden nära intill det skadade området

What is the order of structures invo

Q: Hur kan primär och sekundär allodyni uppstå?
A: Primär och sekundär hyperalgesi och allodyni kan uppstå pga sensitisering där primär hyperalgesi är när man har en ökad smärtkänslighet där det föreligger en vävnadsskada eller inflammation och den uppstår pga ffa perifer sensitisering där C-riber och A-dela fibrer som är sensitiserade och denna signal kan förstärskas pga den centrala sensitiseirngen

Q: Vad ger det upphov till om det är A-beta fibrer som sensitiseras vid det primära området?
A: Är det A-beta fibere som sensitiseras vid det primära området ger det upphov till och konvergerar på smärtmedierande projektionsneuron får vi en primär allodyni

Q: Vad är sekundär hyperalgesi?
A: Sekundär hyperalgesi är när man har en ökad smärtkänslighet i den intakta vävnaden som ligger intill det skadade omårdet

Q: Varför uppstår sekundär hyperalgesi/allodyni?
A: Den sekundära hyperalgesin eller den sekundära allodynin uppstår pga att fibrerna konvergerar på projektionsneuron som tar emot information från det primära området och därigenom är det projektionsneuronet redan sensitsierat

Q: Vad ger sekundär hyperalgesi genom stimulering av den oskadade huden?
A: Så vid stimulering av den oskadade huden ger A-delta och C-fiber stimulering upphov till sekundär hyperalgesi

Q: Vad ger upphov till den sekundära allodynin?
A: När a-beta fibrer i det oskadade området stimuleras ger det upphov till en sekundär allodyni

Q: Vad är den sekundära hyperalgesin och allodynin beroende av?
A: Den sekundära hyperalgensin och allodyinin är helt beroende av den centrala sensitiseringen

Q: Vad sker om aktiviteten i de inhibitoriska interneuronen inhiberas?
A: Då kommer det bidra till att facilitera den centrala sensitiseringen