Title: BV4 / Modul 1 / Receptorfarmakologi

Q: Varför ska läkare ha kunskap om receptorfarmakologi?
A: - Förståelse av läkemedlens verkan på molekylär nivå (effekt samt biverkningar)
- Kunskap om var i organismen läkemedlet utgör sin effekt
- Förmåga till rationellt upplägg av (bättre) läkemedelsterapi
- Framtida läkemedelsutveckling

Q: Vad är definitionen av en receptor enligt IUPHAR (International Union of Pharmacology)?
A: En cellulär makromolekyl, eller en ansamling av makromolekyler, som är delaktiga direkt och specifikt i kemisk signalöverföring mellan och inuti celler

Q: Vad orsakar en förändring i cellens funktion avseende receptorer?
A: Samverkan av ett hormon, en neurotransmittor, ett läkemedel eller en intracellulär budbärare med sin(a) receptor(er) orsakar en förändring i cellens funktion

Q: Vad är international union of Pharmacology (IUPHAR)?
A: IUPHAR är ett viktigt organ inom ämnen att definiera begrepp och hålla på med receptormodeller

Q: Vad kan man säga att receptorn generellt gör och vad kan man likna den vid?
A: Signalöverföring - receptorn är en förmedlare och bildar en biokemisk förändring inne i cellen som leder till förändrad cellfunktion

Q: Vilka olika typer av/koncept finns för receptorer?
A: - Receptorer
- Jonkanaler
- Enzymer
- Transportörer

Q: Vad har olika typer av receptorer genomensamt?
A: Det finns olika typer av receptorer, men det de har gemensamt är att liganderna som påverkar receptorerna kallas för agonister eller antagonister

Q: Hur kan läkemedel påverka receptorer?
A: Som agonist/invers agonist eller antagonist

Q: Hur kan läkemedel påverka jonkanaler?
A: Som blockerare eller modulatorer

Q: Hur kan läkemedel påverka enzym?
A: Som:
- Inhibitor
- Falska substrat
- Prodrug

Q: Hur kan läkemedel påverka transportörer?
A: - Normal transport
- Inhibitor
- Falskt substrat

Q: Vad kan agonist/invers agonist ge upphov till via receptorer?
A: Direkt
- Jonkanal öppen/stängd
Via Transduktionsmekanismer:
- Enzym aktivering/inhibering
- Jonkanal modulation
- DNA transkription

Q: Vad kan en antagonist ge upphov till via receptorer?
A: - Ingen effekt
- Endogena mediatörer blockerade

Q: Hur kan blockers påverka jonkanaler?
A: Permeabilitet blockeras

Q: Hur kan modulatorer påverka jonkanaler?
A: Ökad eller minskad öppningssannolikhet

Q: Hur kan inhibitorer påverka enzym?
A: Normal reaktion inhiberas

Q: Hur kan falska substrat påverka enzym?
A: Abnormal metabolit produceras

Q: Hur kan prodrugs påverka enzym?
A: Aktiv drog produceras

Q: Hur kan inhibitorer påverka transportörer?
A: Transport blockeras

Q: Hur kan falska substrat påverka transportörer?
A: Abnormalt ämne ackumuleras

Q: Vad förmedlar receptorer?
A: Receptorer förmedlar cellulära budskap

Q: Vilka 4 huvudtyper av receptorer finns det?
A: - Ligand-styrda jonkanaler
- G-proteinkopplade receptorer
- Kinas-länkade receptorer
- Kärnreceptorer (nuclear receptors)

Q: Vad är tidsskalan för ligand-styrda jonkanaler?
A: Millisekunder

Q: Vad är tidsskalan för GPCR?
A: Sekunder

Q: Vad är tidsskalan för kinas-länkade receptorer?
A: Timmar

Q: Vad är tidsskalan för kärnreceporer?
A: Timmar

Q: Vad är ex. på jonotropa receptorer (ligand-styrda jonkanaler)?
A: - Nikotinreceptor
- ACh receptor

Q: Vad är ex. på GPCR?
A: - Muskarinreceptor
- ACh receptor

Q: Vad är ex. på kinas-länkade receptorer?
A: Cytokinreceptorer

Q: Vad är ex. på kärnreceptorer?
A: - Östrogenreceptor

Q: Vad gör ligander?
A: Ligander på utsidan av cellen kan gneom bindning till receptorer, ofta i cellmembranet, förmedla intracellulära effekter och biokemiska förändringar för att åstadkomma cellulära fysiologiska effekter

Q: Vilken är den snabbaste receptorn?
A: Jonkanaler och har en viktig funktion iexcitatoriska celler - depolarisering av nerver

Q: Hur kan tidsskalan hos en GPCR variera?
A: Man kan mäta effekter på receptornivå, vilket sker mycket snabt (millisekunder), eller vid fosforylering, som tar några minuter, eller transkriptionella förändringar som är ännu långsammare

Q: Vad mäts i tid vid kinas-läkande receptorer?
A: Här mätsproteinfosforylering, gentranskription och proteinsyntes - klassas som en långsam receptor

Q: Vad är kärnreceptorer?
A: Intracellulära receptorer som kräver att ligander är fettlösliga och kan passera cellmembranet

Q: Vad reglerar kärnreceptorer (vilken effekt ger de upphov till)?
A: De reglerar direkt gentranskription och proteinsyntes

Q: VIlka receptorer räknas som långsamma receptorer?
A: - Kinas-länkade receptorer
- Kärnreceptorer

Q: Vad är cytokinreceptorer?
A: Tillväxtreceptorer

Q: Vad kan man säga att östrogenreceptorn är?
A: Könshormonsreceptor

Q: Hur ser den intracellulära processen ut för jonotropa receptorer vid lingandbindning?
A: Inflöde av joner leder till depolarisation eller hyperpolarisering, vilket leder till cellulära effekter

Q: Hur ser den intracellulära processen ut för GCPR vid lingandbindning?
A: - 2nd messengers kan ge upphov till Ca2+ frisättning, proteinfosforylering osv. som leder till cellulära effekter
- Vid GPCR medierad öppning av jonkanaler skapas det en förändring i "excitability", som leder till cellulära effekter

Q: Hur ser den intracellulära processen ut för kinas-länkade receptorer vid lingandbindning?
A: Proteinfosforylering -> gentranskription -> proteinsyntes -> cellulära effekter

Q: Hur ser den intracellulära processen ut för kärnreceptorer vid lingandbindning?
A: Gentranskription -> proteinsyntes -> cellulära effekter

Q: Hur många olika GPCRs finns det?
A: Ca 800 olika GPCR i människan

Q: Hur kan olika GPCR delas in?
A: De delas in i familjer/klasser

Q: Vilka klasser delas GPCR in i?
A: Class A, B1, B2, C, F, T

Q: Vad kan de olika klasserna kallas med andra namn?
A: - Rhodopsin
- Adhesion
- Secretin
- Glutamat
- Frizzled
- TAS2

Q: Vad är ex. rhodopsina receptorer?
A: - Adenosin receptorer
- Dopamin receptorer
- Serosonerga receptorer

Q: Vad gör class C av GPCR?
A: Class C binder små molekyler ex. joner eller aminosyror (glutamat)

Q: Vad gör frizzled receptorer av GPCR?
A: Frizzled är taste-receptor-celler, är specialreceptorer

Q: Vad kan sägas avseende läkemedel och GPCR?
A: Ungefär 30% av alla läkemedel som finns påverkar GPCR - främst klass A, men även class B

Q: Vad kan man säga att det finns stor potential avseende GPCR?
A: Det finns stor potential för receptorer som inte inkluderade i de 30% som påverkas av existerande läkemedel

Q: Hur ser heterotrimera G-protein ut?
A: De har en alfa-, en beta- och en gammasubenhet, som är den intracellulära transducern, som förmedlar effekten från den ligandbundna receptorn till ex. olika effektormolekyler ex. adenylyl cyklas

Q: Varför heter de G-protein?
A: För att de binder guanin nukleotider

Q: Vad kopplar GPCR till?
A: Kopplar till heterotrimera G proteiner

Q: Vilken aktiveringscykel har GPCR?
A: GDP/GTP aktiveringscykel

Q: Hur sker GDP/GTP aktiveringscykeln?
A: GDP/GTP - g-protein är inaktiva i GDP, aktiveras genom att GDP byts ut mot GTP - GTP är mycket mer benäget att binda G-protein när GDP har släpp då det finsn 10ggr mer GTP än GDP i cellen
Inaktivering sker genom att alfa-subenheter hydrolyserar GTP tillbaka till GDP och vi alla är tillbaka vid utgångsläget

Q: Hur sker inaktivering av GPCR?
A: Inaktivering sker genom att alfa-subenheterna hydrolyserar GTP tillbaka till GDP och vi är tillbaka vid utgångsläget

Q: Vad tjänar den ligandundna GPCR som?
A: Tjänar som en GEF (guanine nucleotide exchange factor)

Q: Vad står GEF för?
A: Guanine nucleotide exchange factor

Q: Vad innebär det att en ligandbunden GPCR tjänar som en GEF?
A: Innebär att aktivering av receptor innebär aktivering av proteinét genom att GDP dissociatiosnstimuleras, vilket gör plats för GTP som kan binda till nukelotidbindningsstället

Q: VAd kan man säga att receptoraktivering av GPCR är i celler?
A: Receptoraktivering är transient i celler

Q: Vad menas med att receptoraktivering av GPCR är transient i celler?
A: Att dne är transient innebär att den är övergående - att en aktiv receptor kan stabiliseras i frånvaro av nukelotider

Q: Hur ser tillståndet ut mellan GDP ocg GTP i GPCR?
A: Tillståndet mellan att GDP släppt och GTP bundet är på så sätt att vi kan stabilisera detta komplex av receptor och G-protein
- Tillsätter vi GTP dissocierar komplexet direkt och kan ej upplösas i denna kristallstruktur

Q: Hur många olika g-proteiner finns det och vad delas de upp i?
A: Det finns 17 olika g-proteiner som delas upp i 4 huvudsakliga familjer

Q: Hur många huvudsakliga familjer delas g-proteinerna upp i?
A: 4 huvudsakliga familjer

Q: Vliken familj av G-protein var den första att upptäckas?
A: Gs, som kallas för stimulatorisk

Q: Vad syftar man på i namnet Gs där s står för stimulatorisk?
A: Man syftar till produktionen av cAMP i cellen av enzymet adenylylcyklas, som aktiverar och bildas cAMP av ATP

Q: Vilken var dne andra familjen av G-protein som upptäcktes?
A: Gi - i står för inhibitorisk

Q: Vad är funktionen hos Gi-protein?
A: I står för inhibitorisk efterosm de minskar andenylyl cyklas då det enzymet hämmas av inhibitoriska G-protein

Q: Hur fungerar Gi proteinerna för att få önskad funktion?
A: De ökar/öppnar K+-kanaler genom frisättning av Beta-gamma-subenheterna

Q: Vilken ytterligare typ av G-protein ingår bland Gi-proteinerna?
A: Go, som står för "others" och var det 3e G-proteinet som upptäcktes och det fick då namnet others efterosm man tordde att man hade hittat alla

Q: Vad gör Gq-proteiner?
A: Gq aktiverar fosfolipas C

Q: Vad gör G12/13-proteiner?
A: De kommunicerar med små GTPaser och påverkar på så sätt cytoskelettets dynamik

Q: Vad var tydligt när man upptäckte G-proteiner?
A: Att vissa receptorer ex. receptorer som beta-adrenerga receptorer stimulerade Gs-GPCR, alfa-adrenerga stimulerade Gi
Alltså att det fanns en viss specifitet och selektivitet av receptorer gentemot en grupp av G-proteiner, vilket inte visade sig stämma eftersom det verkar finnas en begränsad selektivitet som vi inte förstår hur den uppkommer

Q: Vad kan sägas avseende specificitet hos receptorer gentemot en grupp av G-proteiner?
A: Alltså att det fanns en viss specifitet och selektivitet av receptorer gentemot en grupp av G-proteiner, vilket inte visade sig stämma eftersom det verkar finnas en begränsad selektivitet som vi inte förstår hur den uppkommer
Ex. en receptor som aktiveras av trombin visade sig först aktivera G12/13, men har senare visat sig aktivera många av de andra G-proteinen i en och samma cell, vilket är konstigt eftersom Gs och Gi motverkar varandra

Q: Vilka GPCR har Gs?
A: - Beta-adrenerga
- Dopamin D1
- Adenosin A_2A

Q: Vilka GPCR har Gi?
A: Alfa2-adrenerga

Q: Vilka GPCR har Gq?
A: - Alfa1-adrenerga
- Angiotensin

Q: Vilka GPCR har G12/13?
A: Trombin

Q: Vad aktiveras GPCRs av?
A: - Biokemiska aminer
- Aminosyror och joner
- Lipider
- Peptider och proteiner
- Andra ovanliga ligander ex. ljus, odoranter, nukleotider

Q: Hur kan GPCR aktiveras av ljus?
A: Fotoner absorberas av en liten molekyl vitamin A derviat (retinal) och aktiverar på så sätt receptorn

Q: Vad kan sägas om nedströms signaleringsprocesser för olika ligander som binder till GPCR?
A: Oberoende av hur variationsrika liganderna och receptorerna är så är de nedströmsliggande effekterna och effektorsystemen begränsade och det finns gemensamma signaleringsprinciper

Q: Vad är funktionerna hos beta-gamma-subeenheterna?
A: Beta-gamma subenheterna är inte bara där för att stabilisera komplexet mellan G-protein och alfa-subenhet, men är även viktiga för att överföra signaler för olika jonkanaler och fosfolipaser eller PI3-kinas

Q: Hur ser informatiosnflödet ut för GPCR?
A: Informationsflödet är från de extracellulära sidan från liganden genom receptorn, genom G-proteinen, genom effketorsystemen till någon typ av biologisk respons (kan vara med eller utan förändring av gentranskriptionen)

Q: Vad kan generellt sägas om GPCRs signaltransduktion?
A: - Binder många olika ligander
- Trots olikheter bygger signalering på liknande principer - konserverade och gemensamma aktiveringsmekanismer

Q: Vad består GPCR av?
A: Består av 7 st helixar som sitter i cellmembranet  och det finns en utsida och insida på olika sidor om plasmamembranet

Q: Vad medför helixarna i GPCR?
A: Dessa helixar har ett dynamiskt arrangemang och förändrar sin dynamik när ligander binder

Q: Vad kan generellt sägas om receptorer?
A: Receptorer är väldigt dynamiska

Q: Hur ser receptorers struktur ut över tid?
A: Receptorer över tid är dynamiska och kan röra på sig, vissa regioner är mer rörliga än andra ex. helix 8 som är intracellulär och inte rör sig mycket, vilket helix 1 inte heller gör, medan helix 6 kan röra sig mycket

Q: Hur ser dynamiken ut för helix 6 i GPCR?
A: Helix 6 rör sig mycket, den nedersta delen är dynamisk och kan öppna och stänga sig - den delen är också mycket viktig för receptoraktivering

Q: Hur är helix 6 nedre del viktig för receptoraktivering?
A: Den öppna varianten är mer aktiv och dne stängda är mer inaktiv - den öppna ger plats för g-proteinet att koppla till receptorn

Q: Hur ser konformationen ut för en inaktiv GPCR?
A: En inaktiv receptor som ej är ligandbunden har en stängd konformation av helix 6 nära helix 7

Q: Hur ser konformationen ut när en ligand binder en GPCR?
A: När en ligand binder ökar sannolikheten för att helix 6 öppnar sig, den delen är mycket dynamisk eftersom den behöver binda till G-proteinet för att stabiliseras i detta läget och då bildas ett turnary complex

Q: Vad är ett ternary complex?
A: Ett komplex av en agonist, en receptor och ett G-protein

Q: Hur aktiveras ett ternary complex?
A: Vid GTP-bindning leder det till intracellulär signalering - det är detta vi kallar för det fullt aktiva receptorkomplexet där receptorn är kopplad till det heterotrimera g-proteinet

Q: Vad kallas ternary complex (vid bindning av GTP?)?
A: Det fullt aktiva receptorkomplexet där receptorn är kopplad till det heterotrimera g-proteinet

Q: Varför är helix 6 viktig i GPCR?
A: Helix 6 är viktig i denna receptorkonformation där en öppen konformation är aktiv och en stängd konformation är inaktiv

Q: Vad är GPCR utan ligander huvudsakligen?
A: GPCRs utan ligander är huvudsakligen inaktiva

Q: Hur aktiveras receptorer?
A: Agonister aktiverar receptorer

Q: Vad ger receptordynamik upphov till?
A: Receptordynamik ger upphov till basalaktivitet

Q: Vad är avgörande för full aktivering av GPCR?
A: G-proteinkoppling är avgörande för full aktivering

Q: Hur ser det ut om man kollar på en receptorpopulation som ej har tillgång till liganden?
A: Då finns jämvikten på den inaktiva sidan

Q: Vad leder dynamiken i GPCR till?
A: Dynamiken leder till att receptormolekylen är flexibel i frånvaro av receptorn, i viss mån är receptormolekylen så flexibel att den kan ta aktiv konformation i frånvaro av liganden - det fenomenet kallas för basalaktivering eller konstuitiv aktivering

Q: Vad menas med basalaktivering/konstuitiv aktivering?
A: Att receptormolekylen så flexibel att den kan ta aktiv konformation i frånvaro av liganden

Q: Vad sker när man tillför en agonist till receptorn?
A: När vi lägger till en agonist (ligand som binder till och aktiverar receptorn), så ser vi en högre förskjutning av receptorpopulationen samt att den inaktiva delen minskar och den intermediära delen ökar och även full aktivering ökar lite grann

Q: Vad gör dynamiken avseende receptorpopulationer?
A: Dynamiken gör att det finns en jämvikt mellan dessa populationer och att G-proteinen binder till och kopplar till receptorn och stabiliserar den fullt aktiva populationen som är den mest öppna och aktiva konformationen av receptorn

Q: Vad är GPCR i fränvaro av ligand?
A: I frånvaro av ligand är GPCR huvudsakligen inaktiva, men det finns en grundläggande dynamik som tillåter basalaktivering

Q: Vd krävs för full aktivering av en GPCR?
A: Agonister aktiverar receptorn, men för full aktivering krävs en koppling till ett heterotrimert G-protein

Q: Vad kan GPCRs ses som?
A: GPCRs kan ses som molekylära maskiner där man stoppar in en agonist på ovansidan -> en konformationsförändring sker -> en koppling på insidan krävs för att stabilisera ett aktivt tillstånd

Q: Hur kan basalaktiviteten påverkas?
A: VI kan påverka basalaktiveringen med olika typer av ligander

Q: Vad kan vi göra med GPCR med en full agonist
A: Med en full agonist kan vi stabilisera det aktiva tillståndet med hög konc. av agonist

Q: Vad kan en partiell agonist göra med GPCR?
A: Partiell agonist kan aktivera receptorn, men når inte samma nivå som full agonist

Q: Vad kan en antagonist göra med GPCR?
A: Antagonist kan binda till, men förändrar inte basalaktivering och förändrarbinte spektrumet av receptorer över aktivitetsplotten - opåverkat biologiskt svar

Q: Vad kan en invers agonist göra med GPCR?
A: Invers agonister har negativ efficacy som kan trycka jämvikten till det inaktva tillståndet - minskar basalaktiveirng

Q: Hur ser ett koncentrations-respons diagram ut?
A: Y-axel: Biological response (%)
X-axel: Log drug concentration

Q: Vad tillåter Cubix ternary complex model för?
A: - G-proteinkoppling genom R_a
- G-proteinkoppling genom R_i
- Tillåter oändligt många receptorkonformationer genom gamma
- Tillåter positiv och negativ efficacy genom alfa
- Tillåter konstuitivt aktiva receptorer (R_a)

Q: Varför vill vi förskjuta hörnen i cubic ternary complex model?
A: Vi vill förskjuta hörnen i läkemedelssyfte - vi ser vilket hörn vi befinner oss i med patologi och vi vill förskjuta det med läkemedel

Q: Vad börjar receptorn som i cubic ternary complex model?
A: Börjar som inaktoiv receptor och sedan kan en agonist läggas till, vilket leder till aktiv receptor

Q: Vad kan en ligand göra i cubic ternary complex model?
A: En ligand kan binda en inaktiv receptor, som blir till en aktiv receptor och man kan G-proteinkoppla till den inaktiva receptorn

Q: Vad tillåter gamma-faktorn för i cubic ternary complex model?
A: Tillåter oändligt många receptorkonformationer - ej bara aktiv/inaktiv, men i själva verket finns det många olika aktivitetstillstånd genom en flexibilitet mellan faktorerna

Q: Vad tillåter faktor alfa för i cubic ternary complex model?
A: Positiv och negativ efficacy av liganden genom faktorn alfa - en ligand kan trycka receptorn till ett aktivt eller inaktivt tillstånd (agonist/invers agonist)

Q: Vad kan sägas om konstuitivt aktiva receptorer?
A: Konstuitivt aktiva receptorer är i frånvaro av liganden kopplat till och förmår att aktivera G-protein

Q: Hur ser ligandbindning och receptoraktivering ut enligt linjär framställning?
A: Agonist A binder receptorn och har en hastighetskonstant för att binda komplex med receptorn - det finns en jämvikt (en reaktion fram och tillbaka

Q: Vad menas med occupation avseende linjär framställning?
A: Occupation (besättning) är regleras av ligandens affinitet - påverkar hur receptor-ligandkomplexet bildas

Q: Vad beror det fysiologiska svaret på vid ligandbindning och receptoraktivering?
A: Det fysiologiska svaret beror på ligandens inneboende aktivitet (efficacy), vilket innebär att liganden måste kunna aktivera receptorn för att åstadkomma ett receptorförmedlat svar - det finns en jämvikt i den reaktionen

Q: Vad menas med affinitet?
A: Förmågan hos liganden att binda receptorn

Q: Vad menas med efficacy?
A: Den inneboende aktiviteten - förmågan hos liganden att aktivera receptorn

Q: Vad kan sägas om en antagonists egenskaper?
A: Antagonisten har en affinitet - den kan binda receptorn, men tillåter inte receptoraktivering, det finns ingen efficacy som driver ett cellulärt svar

Q: Vad styrs occupation av?
A: Occupation styrs av affinitet

Q: Vad styrs aktivation av?
A: Aktivation styrs av efficacy

Q: Vilka egenskaper har agonister?
A: Agonister har både affinitet och efficacy

Q: Vilka egenskaper har antagonister?
A: Antagonister har affinitet men ej efficacy (efficacy=0, ingen effekt)

Q: Vad är en full agonist?
A: En full agonist är en kroppsegen agonist, som har en hög inneboende aktivitet (=1)

Q: Vad är den inneboende aktiviteten hos en partiell agonist?
A: Efficacy = 0-1 (mellan 0 och 1)

Q: Vad är funktionen hos agonister?
A: Agonister binder till receptorn och åstadkommer en intracellulär effekt

Q: Vad är funktionen hos antagonister?
A: Antagonister binder till receptorn utan att åstadkomma en intracellulär effekt

Q: Vad är gemensamt för agonist och antagonist?
A: Både agonist och antagonist visar en tydlig affinitet

Q: Vad är antagonisters efficacy?
A: Efficacy = 0

Q: Vad kan sägas om efficacy hos en partiell agonist?
A: En partiell agonist har en lägre inneboende aktivitet än en full agonist (0-1)

Q: Vad gör kompetitiva antagonister?
A: Binder till samma bindningsställe som den endogena liganden (otosteriska eller primära bindningsställe)

Q: Vad kallas bindningsstället för den endogena liganden?
A: Ortosteriska eller primära bindningsställen

Q: Hur kan kompetitiva antagonister binda?
A: Kompetitiva antagonister kan binda reversibelt och irreversiblet

Q: Vad är icke-kompetitiva antagonister?
A: Är antagonister som påverkar receptor-agonist växelspelet genom bindning till ett ställe som inte motsvarar det primära bindningsstället (ortosteriska)

Q: Hur kan kompetitiva irreversibla antagonister tas bort?
A: De binder irreversibelt och kan ej tävlas ut av en annan ligand, men kallas fortfarande för kompetitiva för de vill binda till det primära bindningsstället

Q: Hur påverkar icke-kompetitiva antagonister den endogena liganden?
A: Icke-kompetitiva antagonister kan påverka den endogena liganden genom att binda till ett annat ställe

Q: Vad måste man kunna för att förstå vilken effekt ett läkemedel har på en cell?
A: Receptorbindningen

Q: Vad är en icke-specifik bindning?
A: Bindning till andra ställen än receptorn (ex. plasmamembranet)

Q: Vad är en specifik bindning?
A: Bindning till receptorn

Q: Vad innebär max saturering?
A: Max saturering innebär att alla receptorer som kan binda ligander är uppbundna - de är mättade

Q: Vad motsvarar "max bindningsvärdet/max saturering"?
A: Dissociationskonstanten (K-värde)

Q: Hur ser en log kurva ut?
A: SIgmoidal

Q: Vad motsvarar K-värdet?
A: Halvmaximalt värde på kurvan

Q: Vad menas med resistance time?
A: Den tid liganden sitter fast i receptorn tills att den lossnar, som är viktigt för läkemedelsverkan på receptorn

Q: Vad är resistance time viktigt för?
A: Läkemedelsverkan på receptorn

Q: Hur ser kurvan ut vid ökad ligandkoncentration på en log-skala?
A: Vid ökad liganskonc. på en log-skala får vi en sigmoidal kurva där vi när ett tak, vilket motsvarar maximalbindning där alla receptorer är uppbundna

Q: Vad kan K_d användas till?
A: Kd - dissociationskonstanten kan användas som ett mått för affinitet

Q: Vad är besättningsteori?
A: Svaret på ett läkemedel är proportionell till antalet bundna receptorer

Q: Vad mäts som respons på respons-ligandbindningen?
A: Man mäter t.ex. Ca2+ ökning eller cAMP ökning som respons

Q: Vad mäter responsen på receptor-ligandbindningen?
A: Mäter effekten

Q: När får vi inte längre någon ökad effekt vid receptorbindning?
A: När alla receptorer är bundna får vi inte längre någon ökad effekt

Q: Vad motsvarar K_d -värdet?
A: EC50-värdet

Q: Vad är EC50-värdet (K_d)?
A: Effective concentrations som leder till 50% av effekten - när hälften av alla receptorer är bundna är 50% av effekten uppnådd

Q: Vad är undantaget för när EC50-värdet inte stämmer?
A: Undantaget för detta kallas för receptor-reserv

Q: Vad är efficacy på koncentrations-effekt-kurvan?
A: Är amplituden av koncentrations-effekt-kurvan

Q: Vad beskriver en ligands efficacy?
A: Hur mycket effekt man åstadkommer med en viss ligand beskriver dess efficacy

Q: Vad är potensen på koncentrations-effekt-kurvan?
A: Var någonstans EC50 är på kurvan beskriver potensen, är ett inverst förhållande

Q: Vad menas med att potensen är ett inverst förhållande?
A: Desto mindre ligand vi behöver för att uppnå EC50 desto högre potens
Desto mer ligand vi behöver för att uppnå EC50 desto lägre potens

Q: Beskriv bilden och vad man kan dra för slutsatser från den:
A: - Läkemedel D har stor effekt, men låg potens (har hög efficcy, men för hög potens så vi kan få fler bieffketer)
- Läkemedel A har låg efficacy, men hög potens (Efficacy av Läkemedel A räcker inte för terapeutisk meningsfull effekt så tvingas den ut trots bra potens
- Så man kanske väljer LM C eller D som är någonstans i mitten

Q: Vad kan avläsas för LM A?
A: Läkemedel A har låg efficacy, men hög potens (Efficacy av Läkemedel A räcker inte för terapeutisk meningsfull effekt så tvingas den ut trots bra potens)

Q: Vad kan avläsas för LM D?
A: - Läkemedel D har stor effekt, men låg potens (har hög efficcy, men för hög potens så vi kan få fler bieffketer)

Q: Vad används efficacy som mått för?
A: Som mått för läkemedel-receptor effekt (värde mellan 0-1 dvs R - R*)

Q: Mellan vad är värdena för efficacy?
A: Det finns efficacy värden mellan 0-1

Q: Hur ser det ut för en population av inaktiva receptorer i frånvaro av en ligand i "two-state model"?
A: Om vi tittar på en population av inaktiva receptorer i frånvaro av en ligand är jämvikten långt på den vänstra sidan (huvudsakligen inaktiva), men proteindynamiken som finns kan leda till att det i frånvaro av liganden finns en viss basalaktivering av receptorer som leder till konstuitiv aktivering

Q: Vad kallas denna modell?
A: Two-state model

Q: Vad sker med two-state model om vi lägger till en agonist till den inaktiva receptorn?
A: Lägger vi till en agonist skjuter vi jämvikten åt höger, beroende på konc. av agonisten

Q: Vad sker med jämvikten i two-state model om en antagonist kombineras med aktiv/inaktiv receptor?
A: En antagonist har en lika stor affinitet till aktiv och inaktiv receptor, men påverkar ej jämvikten eftersom den ej har efficacy

Q: Vad mer kan efficacy ses som avseende invers agonism?
A: Som ett verkoriellt värde i samband med upptäckten av invers agonism (värden mellan -1<0<1)

Q: Vad utgår two-state modellen från?
A: Two-state modellen utgår från efficacy-värde 0 (inaktiverad) och efficacy värde 1 (aktiverad)

Q: Vad skedde när invers agonist upptäcktes?
A: Vid upptäckt av invers agonist definierades efficacy range mellan -1 och 1 (-1<0<1)

Q: Finns partiell invers agonist?
A: Nej

Q: Vilken efficacy har en neutral antagonist?
A: Efficacy = 0

Q: Vilken efficacy har en full agonist?
A: Efficacy = 1, som den kroppsegna liganden

Q: Vad möjliggör ligander med intermediär efficacy?
A: Flexibla receptorkonformationer möjliggör ligander med intermediär efficacy

Q: Vad sker om vi kombinerar en agonist (som har en sigmoidal log-kurva) med en "nontranlant agonist" och vad tyder det på?
A: Ju mer agonist vi lägger till desto mer höger-förskjuten blir kurvan utan att själva formen/utseendet förändras tyder på en reversibel kompetitiv antagonist

Q: Vad tyder det på om vi har en kurva som trycks ner/ändrar form beroende på antagonist koncentration och har ett oförändrat EC50 värde?
A: Det tyder på att vi har en irreversible kompetitiv antagonist

Q: Vad är K_B?
A: Dissociationskonstant av antagonisten

Q: Vad händer med koncentration-respons kurvan när stigande konc. av betablockare?
A: Vid olika stigande konc av betablockare förskjus kurvan åt höger

Q: Hur kan man plotta den höger-förskjutan koncentration-respons kurvan vid stigande konc. av betablockare och vad kan det användas till?
A: Den förskjutningen kan man plotta i en Schild plot - på så sätt kan vi mäta dissociationskonstanten (K_B) hos en antagonist utan att vi mäter en effekt av en antagonist - istället mäter vi effekten på agonistkurvan

Q: Hur kan man mäta dissociationskonstanten (K_B) hos en antagonist utan att vi mäter effekten hos antagonisten?
A: Man kan plotta förskjutningen av koncentrations-respons kurvan för en agonist till höger vid olika stigande konc. av ex. betablockare i en schild plott - vi mäter effekten på agonistkruvan

Q: Vad defineras K_B hos antagonisten som?
A: Definieras av intersection av kurvans linje med x-axeln

Q: Hur ser koncentrationseffekt-kurvan ut vid basalaktivering vid tillsats av en agonist?
A: Vi utgår från basalaktivering, som möjliggör en ökning av aktiviteten vid agonisttillsättning, och den kurvan kan högerförskjutas vid tillsats av en antagonist

Q: Hur ser koncentrationseffekt-kurvan ut vid basalaktivering vid tillsats av en invers agonist?
A: VI kan få en koncentrationseffekt-kurva av en invers agonist där basalaktivering av receptorn minskar

Q: Vad sker aveende koncentrationseffekts-kurvan när en invers agonist påverkas av en antagonist?
A: En invers agonist kan påverkas av en antagonist och en högerförskjutning kan ske även här

Q: Vad sker aveende koncentrationseffekts-kurvan när en agonist påverkas av en antagonist?
A: Koncentrationseffekts-kurvan högerförskjuts

Q: Vad sker med antagonisten i koncentrationseffekts-kurvan vid tillsats av agonist?
A: Vid närvaro av agonist minskar värdet av antagonisten ner till det som motsvarar basalaktivering av receptorn

Q: Hur ser antagonistens påverkan på basalaktiveringen ut i koncentrationseffekts-kurvan?
A: Antagonisten själv har ingen effekt på basalaktivering så det är en rak/platt linje

Q: Vad sker om vi tillsätter antagonist till invers agonist i koncentrationseffekts-kurvan?
A: Lägger vi till en invers agonist, som minskar receptoraktivering maximalt, och ökar konc. av en antagonist kan vi även eliminera invers agonist-effekten genom att tävla ut den med antagonisten och vi hamnar på samma basalaktiveringsvärde, som är inneboende för receptorn i fråga

Q: Vilken typ av graf/kurva ses här?
A: Koncentrationseffekts-kurva

Q: Vad gör en agonist med en receptor?
A: Agonisten trycker receptorn till det aktiverade tiklståndet

Q: Vad gör en invers agonist med en receptor?
A: Invers agonist trycker receptorn till det inaktiva tillståndet

Q: Vad gör en antagonist med en receptor?
A: En antagonist som drivs enbart av affinitet utan att ha inneboende aktivitet har lika stor affinitet till aktiva som inaktiva receptorer och kan därför påverka effekten hos både invers agonist och agonist

Q: Vad är allosteriska modulatorer?
A: Ligander som binder till ett annat ställe än det ortosteriska bindningsstället

Q: Vad står PAM för?
A: Positive Allosteric Modulator

Q: Vad står NAM för?
A: Negative Allosteric Modulator

Q: Vad gör PAM?
A: Binder på utsidan av receptorn och påverkar på så sätt agonisteffekten positivt

Q: Vad gör NAM?
A: Binder på utsidan av receptorn och påverkar på så sätt agonisteffekten negativt

Q: Vad mäts i denna modell?
A: Respons som är agonist-inducerat - ett allosteriskt läkemedel binder på ett annat ställe och ka antingen påverka agonistens affinitet (negativt eller positivt)
- Den kan även påverka förmågan hos agonisten att inducera en effekt (efficacy)

Q: Vad mer kan allosteriska läkemedel agera som?
A: Allostera agonister och ha en egen effekt utan att påverka endogena agonisters efficacy

Q: Vilka 3 ben (funktioner) står allostera läkemedel på?
A: - Kan påverka agonisters affinitet (positivt eller negativt)
- Kan påverka agonisters efficacy
- Kan verka som allostera agonister och ha en egen effekt utan att påverka endogena agonisters efficacy

Q: Vad är intressant med agonisters funktion (avseende läkemedelsnärvaro)?
A: Intressant med allostera läkemedel är att de bara har en effekt när agonisten är närvarande - på så sätt kan biverkningsprofilen vara låg för allostera läkemedel

Q: I vilka tillstånd kan en receptor vara?
A: - Aktiv/inaktiv
- Ligandbunden/-obunden
- Alloster-modulator-bunden

Q: Vilka modulationer kan allosteriska modulatorer ha avseende receptorer?
A: 1. Affinitetsmodulation
2. Efficacymodulation
3. Allosterisk agonism

Q: Vad menas med affinitetsmodulation?
A: Den allostera modulatorn påverkar affiniteten positivt eller negativt

Q: Vad menas med efficacymodulation?
A: Den allostera modulatorn påverkar efficacy (positivt eller negativt)

Q: Vad menas med allosterisk modulering?
A: Allosterisk agonist där enbart bindningen av den allostera modulatorn till den aktiverade receptorn förmedlar en effekt

Q: Vad händer med koncentrationseffektkurvan
av en agonist i närvaro av en negativ affinitetsmodulator, och vad måste göras?
A: Högerförskjutning av kurvan, och det behövs tillsättas mer agonist för att åstadkomma en snarlik effekt

Q: Vad händer med koncentrationseffektkurvan av en agonist i närvaro av en positiv affinitetsmodulator, och vad måste göras?
A: Kurvan är förskjuten åt vänster - mindre agonist behövs för att uppnå samma effekt

Q: Vad händer med koncentrationseffektkurvan av en agonist i närvaro av en positiv efficacy modulator, och vad måste göras?
A: Kurvan förskjuts uppåt åt vänster och det förekommer ökad efficacy

Q: Vad händer med koncentrationseffektkurvan av en agonist i närvaro av en negativ efficacy modulator, och vad måste göras?
A: Högerförskjutning av kurvan nedåt och minskad efficacy

Q: Vad är ternary complex?
A: Liganden som är bunden till receptorn aktiverar den genom att koppa en intracellulär transducer, som ett G-protein

Q: Vad behövs för ternary complex i en adrenerg receptor?
A: En ligand måste finnas här för att ett ternary complex ska etableras

Q: Vad gällde när ternary complex beskrevs 1980?
A: Då var det Ligand - Receptor - G-protein konformationen som gällde, men under årens gång har det visat sig att det finns andra typer av ternary compelx

Q: Vad är ett ex. på en annan typ av ternary complex som skiljer sig från orginalmodellen från 1980?
A: Rhodopsin, som är bundet till arrestin

Q: Vad gäller för alla ternary complexes?
A: Oberoende av vilken typ av ternary complex vi tittar på finns det en bidirektionell allosteri - liganden binder receptorn för att öka affiniteten för adaptern

Q: När är ligandaffiniteten som högst till receptorn i ternary complex?
A: Ligandaffiniteten är som högst till receptorn när adapten (ex. G-protein, arrestin) är bunden - den bidirektionella alosterin är viktig för grundkonceptet

Q: Vad är viktgt för grundkonceptet hos ternary complex?
A: Den bidirektionella alosterin är viktig för grundkonceptet

Q: Vad binder beta-arrestin?
A: Beta-arrestin binder till fosforylerade GPCRs

Q: Vad gör beta-arrestin?
A: Beta-arrestin förmedlar kontakt med clathrin-coated pits -> receptorupptag

Q: Vad har arrestin hittats som?
A: Har hittats som en signaleringsarrest - som något som minskar signalering

Q: Hur sker receptor"aktivering" med arrestin?
A: Vid händelseförloppet när en ligand binder en receptor sker alla saker med g-proteinbindning osv., men det sker även en kinas-driven fosforylering av receptorn som leder till rekrytering av en molekyl som heter arrestin

Q: Hur rekryteras arrestin till receptorn?
A: Via en kinasdriven fosforylering av receptorn rekryteras arrestin

Q: Hur många typer av arrestin finns det?
A: 4 olika typer av arrestin

Q: Vad är två ex. på typer av arrestin?
A: - Beta-arrestin 1
- Beta-arrestin 2

Q: Vad är Beta-arrestin viktigt för?
A: För att förmedla receptorns internalisering eftersom den förmår den ligandbundna och fosforylerade receptorn till clathrin-coated pits, som hot-spots för internalisering

Q: Vad mer kan sägas om den internaliserade receptorn?
A: Den internaliserade receptorn är också ligandbunden och har fortfarande beta-arrestin kopplat till sig - den minskar antalet receptorer uttryckta på cellytan och leder till en de-sentitisering av cellen för ny stimuli

Q: Vad kan receptorer göra?
A: - Koppla till G-protein och förmedla signalering
- Desensitering/inhibition av G-protein-koppling
- Internalisering

Q: Hur sker desensitisering av receptorn?
A: Receptorn kan fosforyleras och binda arrestin och om de är arrestinbundna verkar de ej kunna binda till heterotrimert G-protein, vilket är en form av desensitisering i och med att receptorn inte kan skapa siganlen längre

Q: Hur sker internalisering av receptorn?
A: Arrestin förmår att leda till internalisering av receptorn i endosomen genom endocytos

Q: Vilka 3 viktiga funktioner har arrestiner (i detta fall beta-arrestin)?
A: - Desensitiserar G-protein signalering
- Förmedlar receptorupptag (endocytos - internalisation)
- Förmedlar G-protein-oberoende signaler (desensitisering)

Q: Vad kan arrestin ytterligare göra?
A: Ytterligare kan de dra till sig olika siganleringsmolekyler och på så sätt förmedla signalering i detta komplex av receptor-arrestin-"och andra signaler som del av mapkinas-kaskaden"

Q: Vad står ERK för?
A: ERK= Extracellular signal Regulated Kinase

Q: Vad kan matas in i mapkinas kaskaden?
A: G-protein kan matas in i map-kinas kaskaden (ERK - finns även i  komplexet med arrestin)

Q: Var mer finns ERK?
A: I komplexet med arrestin

Q: Vad ser man om man byter ut arrestinberoende- och G-proteinberoende signaler genom att använda sig av siRNA för arrestin för att frambringa G-proteinberoende signaler?
A: Då ser man att G-proteinisering är snabb och transient, medan arrestinberoende signaler är långsamma och ihållande

Q: Vad är g-proteinberoende signaler?
A: Snabba och transienta

Q: Vad är arrestinberoende signaler?
A: Långsamma och ihållande

Q: Var återfinns arrestin i icke-stimulerade celler?
A: Återfinns främst i cytoplasman i icke-stimulerande celler, ej i kärnan och det finns inte mycket ERK närvarande i ostimulerade celler

Q: Var finns ERK i ostimulerade celler?
A: Det finns inte mycket ERK i ostimulerade celler

Q: Vad sker efter 2 min om man stimulerar en cell med angiotensin II?
A: Om man gör det och kollar efter 2 min när vi huvudsakligen har G-proteinaktivering i systemet ser vi att det sker stark for´sforyleirng av ERK även i cellkärnan

Q: Vad sker efter 30 min om man stimulerar en cell med angiotensin II?
A: Om man istället tittar efter 30 min då det främst finns arrestinberoende signaler och inte lika mycket G-proteinberoende signaler kan vi se att arrestins lokalisation har förändrats starkt och vi ser dem som prickar (endosomer)

Q: Vad finns samlokaliserat med arrestin-endosomerna?
A: Samlokaliserat med dessa endosomer finns det aktiverat fosforylerad map-kinas, som finns kopplat till receptorerna bundna till arrestin, som kopplar till map-kinas

Q: Var verkar G-proteinsignalerna skickas?
A: Till cellkärnan för att ex. förmedla gentranskription

Q: Var verkar arrestins signaler vara aktiva i cellen?
A: Arrestin förmedlar signaler som verkar vara aktiva vid endosomerna

Q: Vilka skillnader finns det mellan G-protein- och arrestinsignalerna?
A: Det finns både en spatial skillnad och en temporär skilnnad mellan dessa signaler

Q: Vad är den spatiala skillnaden mellan G-protein- och arrestinsignaler?
A: - G-proteinsignaler verkar skickas till cellkärnan
- Arrestin förmedlade signaler verkar vara aktiva vid endosomerna

Q: Vad är den temporära skillnaden mellan G-protein- och arrestinsignaler?
A: - G-proteinsignaler är snabba och övergående/transienta
- Arrestinsignaler är långsamma och inhållande

Q: Vad syns i denna bild?
A: Spatiala skillnader mellan g-proteinsignaler (rött) och arrestinsignaler (grönt) över tid (temporär skillnad)

Q: Vad är huvudsakligen egenskaperna hos G-proteiner (signaler)?
A: G-proteiner är snabba och övergående och signalerar huvudsakligen till cellkärnan för att t.ex. modifiera gentranskription

Q: Vad är huvudsakligen egenskaperna hos arrestin (signaler)?
A: Beta-arrestins signalering är långsam och inhållande och signalerar spatiellt i andra kompartment

Q: Vad kan sägas om vad receptorn aktiverar avseende signaler?
A: Vi har en receptor som inte enbart aktiverar en signal, utan istället har flera olika signaler, likt arrestinberoende, G-proteinberoende (man skulle kunna tänka sig att det är Gi, Gs,Gq och G12/13-beroende signaler)

Q: Vad medför det att en receptor aktiverar flera signaler?
A: På så sätt kan den ligandinducerade receptorkonformationen definiera vilken adapten som binds och vilken signalväg som föredras att aktiveras

Q: Vad medför det att en receptor kan aktivera flera signaler istället för enbart 1, avseende grafen?
A: På så sätt kan vi inte bara linjärt bestämma att vi har efficacy gentemot 1 signal och vi måste istället definiera en pluridimensionell efficacy där olika ligander inte bara kan aktivera en signal, men istället flertalet signaler

Q: Hur förändras efficacy i grafen beroende på vilken readout som används?
A: Efficacy finns i flera dimensioner, som blir pluridimensionell beroende på vilken readout som används

Q: VIlka axlar finns för olika signaler i den pluridimensionella efficacy modellen?
A: - En metod för G-protein
- En metod för arrestin
- En metod för ytterligare en signal

Q: Hur ser ligandens efficacy ut i den pluridimensionella modellen?
A: Liganden har efficacy mot den ena eller andra signalvägen och att de skulle kunna vara balanserade eller väga tyngre mot den ena eller andra signalvägen - det är va ddet nya konceptet om pluridimensionell efficacy handlar om

Q: Vad är partiska ligander?
A: Ligander som föredrar den ena signaleringsvägen över en annan, men agerar genom samma receptor

Q: Vad kan sägas om det komplicerade systemet i receptor avseende mad dynamiken medför?
A: Vi har alltid förutsatt att vi bara tittar på en och samma signalväg, men i själva verket är systemet mycket mer komplicerat och det är pga att dynamiken i receptorerna tillåter konformationer som inte bara aktiverar 1 utan istället kanske 2 olika G-protein, men också andra molekyler som binder arrestin och andra adaptormolekyler, som ska förmedla signaler

Q: Vad har gett upphov till begreppet partiska ligander?
A: Eftersom det finns fler dimensioner att ta hänsyn till istället för 1 etablerades det nya koncept, som bygger på pluridimensionell efficacy, som partiska ligander

Q: Vad är konventionell agonism?
A: En receptor som kan förmedla 2 olika svar har 2 olika ligander, som förmedlar 2 olika svar, och de är balanserade enligt konventionell modell

Q: Vad är partisk agonism?
A: När vi talar om partiska ligander och partisk agonism har vi en ligand som föredrar svar 1 (ex. ett G-protein bias) och en ligand som har ett mer effektivt svar 2 (ex. arrestinberoende) - på så sätt är svaren (response) i obalans och vi kan hitta ligander som i själva verket föredrar den ena över den andra signalvägen

Q: Hur ser det ut om vi enbart plottar G-proteinaktivering och arrestinaktivering?
A: Om vi enbart plottar de hittar vi många ligander som är balanserade, men vissa ligander kanske föredrar G-proteinaktivering eller arrestinaktivering över den andra och det är deifnitionen av partiska ligander

Q: Vad är ett ex. på terapi där partiska ligander används (för högt blodtryck)?
A: Terapin går ut på att vi har angiotensionblockare, en kompetitiv reversibel antagonist, som binder receptorn och inte har inneboende aktivitet så den hindrar enbart angiotensin II från att interagera, men denna terapi är balanserad och slår ut både G-protein- och arrestinsignalering - dne blodtryckssänkande effekten är påtaglig
I labbet hittade man en angiotensin II-liknande peptid, som kallas SII (S2), som förmådde att aktivera arrestinsignalering, men inte G-proteinsignalering, vilket leder till blodtryckssänkning, men behåller de goda effekterna - det läkemedlet skulle vara en bättre terapi

Q: Vad kan sägas om g-protein- och arrestinsignaler avseende blodtryck?
A: - G-proteinsignaler leder till de patologiska effekterna, som bl.a. högt blodtryck
- Man postulerar att arrestinsignaler finns med och att de skulle kunna förmedla goda effekter

Q: Vad är fördelen med konventionell antagonist?
A: Att man slår ut båda, då är det såklart att man antingen åstadkommer G-proteinförmedlad effekt och minskar beta-arrestins bieffekter eller det motsatta

Q: Vad är ett annat ex. på terapi där partisk agonism skulle kunna vara ett bra alternativ?
A: Ex. analgesiaband med opioidreceptorer där man helt karaktriserat analgesia-effekter med G-protein, men man antar att en del av bieffekterna är förmedlade via beta-arrestin och det skulle kunna leda till mer gynnsam terapi

Q: Vad är ett ex. på terapi med beta-blockare där partiska ligander kan användas?
A: De jämförde carvedilol med metoprolol och då ser man mortalitet över tid i grafen där det visar sig att det är lägre mortalitet för behandling med carvedilol för långtidsbehandling, men det var oklart hur den skillnaden kom till stånd och vad den bakomliggande mekanismen var

Q: Vad är nu arbetshypotesen om carvedilols egenskaper?
A: Man har hittat att carvedilol, likt en agonist, leder till en rekrytering av arrestin och då visade det sig att carvedilol leder till en aktivering av beta-arrestinsignalerna utan att påverka aktivering av G-protein

Q: Vad kan sägas om carvedilol som ligand?
A: Är en partisk ligand som har en stimulerande effekt enbart på beta-arrestin-signalering och det är förklaringsmodellen varför den beta-blockaren har en mer gynnsam effekt på hjärtsviktspatienter

Q: Vad kan avslutningsvis sägas om hur receptorns dynamik spelar roll för receptorns egenskaper?
A: Dynamiken i receptorn är viktig eftersom den ger upphov till många olika aktivitetstillstånd, som kan ha olika signaleringsvägar och det kan vi utnyttja via det via koceptet som beskriver partiska ligander eller funktionell selektivitet