Title: BV4 / Modul 4 / Antipsykotiska läkemedel

Q: När använder man främst antipsykotiska läkemedel?
A: Vid schizofreni

Q: Vad är schizofreni?
A: Schizofreni är en allvarlig psykiatrisk sjukdom

Q: Vad är prevalensen för schizofreni?
A: Förekommer hos 1% av befolkningen oavsett var man lever

Q: När drabbas man av schizofreni generellt?
A: Tragisk sjukdom som drabbar ungdomar på väg in i vuxenlivet, men det finns även något äldre och något yngre personer som drabbas

Q: I vilken ålder debuterar schizofreni?
A: Vanligen i 20-30 års åldern

Q: Vad finns det hög frekvens för för schizofreni?
A: Hög självmordsfrekvens (5-10%) trots den medicinering som finns idag

Q: Vilka är de bakomliggande mekanismerna vid schizofreni?
A: Bakomliggande mekanismer i hjärnan är okända

Q: Vad kan sägas om vårdkostnaden för schizofreni?
A: Hög vårdkostnad, i Sverige beräknas den till omkring 4-5 miljarder kronor/år

Q: Vad kategoriseras schizofreni av?
A: Kategoriseras av flera olika symtom som delas in i 3 olika kluster

Q: Vad måste till för att diagnostiseras med schizofreni?
A: För att diagnostiseras måste man ha haft flera av dessa symtom under en lång tid, mer än 6 månader

Q: Vilka grupper av symtom finns vid schizofreni?
A: - Positiva symptom
- Negativa symptom
- Kognitiva symtom

Q: Vad utgör positiva symtom?
A: Positiva symtom är psykosen

Q: Vad är positiva symtom?
A: Symtom som lagts till folks egenskaper

Q: Vad är negativa symtom?
A: Symtom som tagits ifrån personens egenskaper

Q: Vilka positiva symtom finns?
A: - Hallucinationer
- Förföljelse-mani
- Tankestörningar

Q: Vilka hallucinationer får ofta pat med schizofreni?
A: Oftast
är de rösthallucinationer, uppmanande imperativa röster som befaller en att
göra saker, hotar en, varnar en

Q: Vad innebär kognitiva symtom?
A: Innebär att man svårt med kognitiva saker

Q: Vilka är de kognitiva symtomen?
A: - Svårt med arbetsminne
- Ambivalens
- Sviktande omdöme och insikt

Q: Vad har en amibivalent person svårt med?
A: Ambivalent - har svårt att fatta beslut och svårt att förstå konsekvenserna med sitt beslut

Q: Vilka är de negativa symtomen?
A: - Social tillbakadragemhet
- Apati, Anhedoni
- Försämrat språk
- Amotivation

Q: När kommer de negativa och kognitiva symtomen?
A: De kognitiva och negativa kommer oftast före psykosen, det är vid psykosen man söker hjälp

Q: Hur länge kan man ha de negativa och kognitiva symtomen?
A: De kognitiva och negativa symtomen kan vara ganska länge innan psykosen bryter ut

Q: Vad kan göra att man har en ökad risk för schizofreni?
A: - Gener och DNA
- Sedan är det olika miljöfaktorer, under gravidiet, infantår, barnår och tonår som kan leda till att sjukdomen bryter ut

Q: Vilka delar kan sjukdomsförloppet vid schizofreni delas upp i?
A: - 1st wave
- 2nd wave
- "Booster"

Q: Vad sker i 1st wave av schizofreni?
A: Pre-adolescent schizofreni - negativa symtom märkbara
- Det kan pågå under ganska lång tid

Q: Vad sker i 2nd wave?
A: Det kan börja med att det ytterligare kan hända någonting mer, man blir isolerad, stressad, kanske tar droger
- Negativa symtom är uttalade och förbättras inte även om psykosen är välbehandlad
- Här kopplas negativa symtom till dålig social integration och utbildningssvårigheter

Q: Vad sker under "booster"?
A: Sedan bryter sjukdomen plötsligt ut och man får sin första psykos
- Psykotiska kriser
- Kvarstående negativa symtom

Q: Vad sker när sjukdomen bryter ut vis schizofreni?
A: Sedan bryter sjukdomen plötsligt ut och man får sin första psykos

Q: Hur går schizofrenin sedan efter första psykosen under "booster"-fasen=
A: Sedan går den här sjukdomen lite som i skov up och ner med psykosen, de negativa och kognitiva symtomen kvarstår hela tiden

Q: Vad gör att man har en högre risk för schizofreni och hur stor är den?
A: Genetiken gör att man har en högre risk:
- Har man en sjuk förälder är risken 10%
- Om man är enäggstvillingar och den ena får det är risken 50%

Q: Vad är normalrisken, prevalensen för schizofreni?
A: 1%

Q: Vilka identifierade riskfaktorer finns utöver genetik för schizofreni?
A: - Prenatala t.ex. visurinfektioner; stressat foster - att mamman drabbas av virus
- Perinatala komplikationer - komplikationer vid förlossning
- Född på vintern - störst risk i mars
- Storstadsliv - Och/Eller att man flyttar från land till storstad

Q: Vad säger ej var och en av de genetiska regionerna?
A: Var och en av regionerna säger inte så mycket, men att det ändå finns en hög ärftlighet för sjukdomen, men svårt att hitta en enskild faktor

Q: Vad har identifierats vid genetic linkage studier vid schizofreni?
A: Drygt 100 genetiska regioner är identifierade

Q: Vilka 2 hypoteser finns för schizofeni?
A: - Dopaminhypotesen
- Glutamatbrist-hypotesen (PCP-modellen)

Q: Vad tittade Arvid Carlsson på för dopaminhypotesen?
A: Amfetamin och bromokriptin (D1-rec agonist)

Q: Vad påverkar både amfetamin och bromokriptin (D1-rec agonist)?
A: Påverkar och ökar dopaminerg transmission

Q: Vad mer kunde amfetamin och bromokriptin (D1-rec agonist) ge upphov till hos folk?
A: De hade förmågan att ge upphov till psykoser

Q: Vad kan fungera som ett antipsykotikum vid schizofreni?
A: Dopamin-antagonister och reserpine (som hindrar inlagringen av dopamin i vesiklar) kunde fungera som ett antipskyotikum

Q: Vad kan reserpine göra?
A: Hindrar inlagringen av dopamin i vesiklar (hämmar även upplagring av NA)

Q: Vad är dopaminhypotesen?
A: Hypotesen att det är för mycket dopamin vid schizofreni

Q: Vad bygger glutamatbrist-hypotesen på?
A: Bygger
på att det finns för lite glutamat eller att den glutamaterga
neurotransmissionen är mindre/att det är underfunktion i den

Q: Vad mer kan glutamatbrist-hypotesen kallas?
A: PCP-modellen

Q: Vilka 4 olika dopaminsystem finns i hjärnan?
A: - Nigrostriatala banan
- Mesolimbiska banan
- Mesokortikala banan
- Tuberoinfundibulära banan

Q: Hur går nigrostriatala banan?
A: Nigrostriatala utgår från substantia nigra och går upp till striatum

Q: Vad är den nigrostriatala banan viktig för?
A: Viktig för kontroll av rörelser

Q: Vilket dopaminsystem är påverkat vid schizofreni?
A: Nigrostriatala banan

Q: Hur går mesolimbiska banan?
A: Går från VTA till nucleus accumbens och amygdala

Q: Vad är den mesolimbiska banan viktig för?
A: - Emotionella funktioner
- Motivation, belöning

Q: Hur går dne mesokortikala banan?
A: Går från VTA till prefrontalkortex

Q: Vad är den mesokortikala banan viktig för?
A: - Kognitiva funktioner
- Uppmärksamheter
- Arbetsminne
- Exekutiva funktioner

Q: Vad är den tuberoinfunibulära banan viktig för?
A: Reglerar prolaktin-frisättning

Q: Vad tror man sker i dopaminsystemet vis schizofreni numera?
A: Nu tror man att det är en överfunktion i ena systemet och en underfunktion i det andra systemet

Q: I vilka system är det över- respektive underfunktion i vis schizofreni, avseende dopamin?
A: - Överaktivitet i mesolimbiska dopaminsystemet
- Underaktivitet i mesokortikala dopaminsystemet

Q: Vad driver de positiva symtomen vid schizofreni?
A: Överaktivitet i mesolimbiska dopaminsystemet

Q: Vad driver de negativa och kognitiva symtomen vid schizofreni?
A: Underaktivitet i mesokortikala dopaminsystemet

Q: Vad bygger glutamatbrist-hypotesen/PCP-modellen på?
A: Bygger på en drog som heter fencyclidin (PCP, angels dust)

Q: Vad är fencyclidin (PCP, angels dust)?
A: Ett narkotikum, som hos friska individer ger helt identiska symtom som schizofreni

Q: Vad gör fencyclidin (PCP, angels dust) hos en individ med schizofreni?
A: Drogen förvärrar de symtom en individ me dschizofreni redan har

Q: Vad sker om alla tar en tablett PCP?
A: Om alla tar en tablett PCP utvecklar vi alla något symtom av schizofreni
- Denna drog förvärrade de symtom som en schizofren person redan har

Q: Hur fungerar fencyklidin farmakologiskt?
A: Fencyklidin blockerar glutamaterga NMDA-receptorer

Q: Vad ses avseende glutamat i pat med schizofreni?
A: De har en lägre densitet av VGLUT1 (Glutamate uptake transporter) i hjärnan hos patienter med schizofreni

Q: Hur ser glutamatbanan från prefrontalcortex till dopamincellerna ut i en frisk individ?
A: - Hos en frisk individ är det en normal koppling som kopplar direkt till dopamincellerna, som projicererar upp till prefrontalcortex, medan det limbiska systemet, de som går till nucleus accumbens då kopplas glutamatet först om via en GABA-cell
- Då går glutamat till GABA och sedan dopamin - då får man balans i systemet

Q: Hur ser glutamatbanan ut i en pat med schizofreni?
A: Hos en pat med schizofreni kan man anta att de har en lägre aktivitet, antingen mindre glutamat eller en endogen glutamatreceptor antagonist (kynurensyra) finns i ökade konc i schizofrena pat, som blockar NMDA-receptrerna både på GABA-cellen och dopamincellerna direkt

Q: Vad blir effekten av att NMDA-receptorerna på dopamincellerna blockas direkt i dne mesokortikala banan?
A: Effekten blir att det finns för lite glutamat, som inte klarar att aktivera
dopamincellen som projicerar till prefrontalcortex, vilket leder till en
underfunktion i den banan

Q: Vad blir effekten av att NMDA-receptorerna på GABA-cellerna blockas direkt i den mesolimbiska banan?
A: I det mesolimbiska systemet där man först har en
omkoppling via GABA, där GABA aktivt ligger som en broms på dopaminceller, så
glutamatneuronet hämmar GABA neuronet och då släpper bromsen och aktiviteten sticker iväg

Q: När kom det första antipsykotiska läkemedlet?
A: 1952 - Chlorpromazine

Q: Hur användes Chlorpromazine 1952 när det kom ut?
A: Det användes inom anestesin för att söva pat, men hade ingen bra effekt, men visade sig ha en lugnande effekt på pat med psykos

Q: Vad skedde efter Chlorpromazines framställning?
A: Sedan utvecklade flera företag egna klorpromazin-liknande preparat

Q: Vilka är de konventionella eller typiska/klassiska antipsykotiska (first generation)?
A: De antipsykotiska läkemedel som togs fram på 1950-80-talet

Q: Vad bygger konventionella eller typiska/klassiska antipsykotiska (first generation) på?
A: Alla bygger på att de blockar dopaminreceptorer av D2-typ

Q: Vad kan sägas om farnmakologiska behandlingar/läkemedel, som är antipsykotiska?
A: - Alla farmakologiska behandlingar/läkemedel bygger på samma princip
- Sedan 1952 har inget nytt läkemedel med ny verkningskmekanism introduceras

Q: När kom de atypiska antipsykotiska (second generation)
A: 1980-2000-talet och frammåt

Q: Vilken VM har atypiska antipsykotiska?
A: Blockerar också d2 receptorer men även andra receptorer

Q: Vad var startskottet för de atypiska antipsykotiska?
A: Det började med att clozapine
togs fram, som har en väldigt bred farmakologisk profil , men har även
kraftiga biverkningar så alla företag ville då utveckla sitt egna clozapine-liknande antipsykotikum med samma funktion men med mindre
biverkningar

Vilka är de typiska antipsykotika?

Vilka är de atypiska antipsykotika?

Q: Vad är VM för typiska antipsykotikum?
A: De blockar dopamin D2-receptorer

Q: Vad är VM för atypiska antipsykotikum?
A: Blockerar fler receptorer, bl.a. dopamin D2-receptorer och 5-HT2A-receptorer

Q: Vad är affiniteten hos typiska antipsykotikum?
A: Låg affinitet för övriga receptorer

Q: Vilken effekt har typiska antipsykotikum?
A: Anti-emetisk effekt, fungerar mot kräkningar och illamående

Q: Vilken effekt har atypiska antipsykotikum?
A: - Effekt på terapiresistenta patienter, som ej svarar på de typiska läkemedeln
- Effekt på negativa symtom

Q: Vad finns det risk för vid bruk av typiska antipsykotikum?
A: Hög risk för extrapyramidala biverkningar (EPS), vilket är parkinson's liknande biverkningar eller motoriska biverkningar

Q: Vad kan sägas om definitionen av atypiska antipsykotikum?
A: Det är en stringent definition av atypiska antipsykotikum, det är bara clozapine som uppfyller detta krav - alla andra atypisk läkemedel ger EPS när man går upp i dos

Q: Vad är en stringenta definitionen av atypiska antipsykotikum?
A: Atypiska läkemedel har antipsykotisk effekt, men avsaknad av EPS

Q: Vad krävs för typiska antipsykotikum för adekvat antipsykotisk effekt (D2 receptor occupancy och effekt)?
A: 70% av striatala dopaminerga D2-receptorer måste blockeras för adekvat antipsykotisk effekt

Q: Vad krävs för typiska antipsykotikum för att biverkningar ska uppstå (D2 receptor occupancy och effekt)?
A: 80% blockad av D2-receptorerna ger upphov till biverkningar

Q: ad kan sägas aveende typiska läkemedel och D2 receptor occupancy och effekt?
A: De har ett väldigt snävt terapeutiskt intervall

Q: Vad kan sägas om D2 receptor occupancy och effekt för atypiska antipsykotika (Klozapin)?
A: God antipsykotisk effekt redan vid 40% blockad av D2-receptorer

Q: Hur ser affiniteten ut hos atypiska antipsykotika (Klozapin)?
A: - Hög affinitet för 5-HT2A, D4
- Medelhög affinitet för D1, D2, alfa1, alfa2, M2, H1

Q: Vad aktiverar atypiska antipsykotika (Klozapin)?
A: Aktiverar NMDA-receptorn

Q: Vilken effekt har atypiska antipsykotika (Klozapin) på pat?
A: Effekt på terapiresistenta patienter

Q: Vilken effekt har atypiska antipsykotika (Klozapin) på de olika symtomen vid schizofreni?
A: Effekt på positiva, negativa och kognitiva symtom

Q: Ger atypiska antipsykotika (Klozapin) EPS?
A: Ger ej EPS

Q: Varför tror man att atypiska antipsykotika (Klozapin) har en god antipsykotisk effekt redan vid ca 40% blockad av D2 receptorer?
A: Man tror det beror på att läkemedlet har en hög affinitet för ffa D2-receptorer

Q: Vilka biverkningar har atypiska antipsykotika (Klozapin)?
A: - Antikolinerga biverkningar
- Sedation
- Salivering
- Agranulocytos (1-2%)
- Myocardit
- Kraftig viktökning

Q: Varför kan man få antikolinerga biverkningar av atypiska antipsykotika (Klozapin)?
A: Eftersom muskarinreceptorer blockeras av atypiska antipsykotika (Klozapin)

Q: Varför kan man få sedation som biverkning av atypiska antipsykotika (Klozapin)?
A: Eftersom atypiska antipsykotika (Klozapin) blockerar dopamin-receptorer

Q: Vad menas översiktligt med agranulocytos som biverkning?
A: Biverkan på vita blodkroppar

Q: Vad sker om man börjar få agranulocytos av atypiska antipsykotika (Klozapin) och vad måste göras med pat som tar dessa läkemedel?
A: - Om det börjar luta mot detta måste man sluta omedelbart
- Det är viktigt att följa upp dessa pat, men det är svårt med denna patientgrupp för de tror inte att de är sjuka

Q: Av vilka atypiska läkemedel får man kraftig viktökning?
A: Alla

Q: Vilka är förstahandspreparat för schizofreni i sverige?
A: - Aripiprazol
- Risperidon

Q: Vad klassas Aripiprazol och Risperidon, som är förstahandpreparat vis schizofreni som?
A: Båda klassas som atypiska, men ibland säger man att aripiprazol kanske är tredje generation

Q: Vem tog fram Aripiprazol (och Risperidon?)?
A: Arvid Carlsson

Q: Vad bygger Aripiprazol (och Risperidon?) på?
A: Bygger på att det är ett dopaminstabiliserande läkemedel - partiell agonist på dopaminreceptorer

Q: Vad kan biverkningar av antipsykotiska läkemedel leda till?
A: Till att man får effekt i de 2 andra dopaminbanorna (nigrostriatala- och tuberoinfundibulära banan)

Q: Vad ger blockad av D2-receptorer i den nigrostriatala banan, av antipsykotiska läkemedel, upphov till?
A: Extrapyramidala biverkningar (EPS)
- Parkinsonism
- Akut dystoni
- Tardiv dyskinesi

Q: Vad ger blockad av D2-receptorer i den tuberoinfundibulära banan, av antipsykotiska läkemedel, upphov till?
A: Endokrina biverkningar:
- Ökad prolaktin konc. i plasma, som ger upphov till:
--- Svullna bröst
--- Smärta
--- Laktation

Q: Vad är dystoni?
A: Innebär en nackstelhet

Q: Vad menas med tardiv?
A: Tardiv (sent uppträdande) dyskinesi-röresler med mun och läppar som ser konstiga ut och som blir en ganska krafatig biverkan, som kan bli kronisk om man ej tar bort läkemedlet och byter

Q: Vilka övriga biverkningar förekommer för antipsykotiska läkemedel?
A: - Sexuella biverkningar (minskad libido, erektions- och ejakuleringsproblem pga blockad av dopamin-, muskarin- och alfa1-receptorer)
- Sedering och trötthet pga blockad av H1-receptorer
- Dimsyn, ökat intrakraniellt tyck, munntorhet, torra ögon, förstoppning, urinretention pga muskarin M2 blockad
- Ortostatisk hypotension pga blockad av alfa1
- Övervikt, hjärt-kärlsjukdomar, diabetes II, förlängt QT-intervall -> arytmier
- Maglint neuroleptika syndrom

Q: Vad kan sägas om maglint neuroleptiska syndrom som biverkning av antipsykotiska läkemedel?
A: Är ej vanligt, men man ska ha det i åtanke

Vilka andra indikationer finns för antipsykotika (när annars kan det ges/amd.)?

Q: Vad står CATIE-studien för?
A: Clinical Antipsycotic Trials for Intervention Effectiveness

Q: Vad är CATIE-studien?
A: En ganska långtgående klinsk studie där man tittade på ca 1500 pat med schizofreni i 18 månader (randomiserad studie, dubbel-blind) där pat antingen fick:
- Olanzapin
- Quetiapin
- Ziprasidon
- Risperidon
- Perfenazin

Q: Vilken typ av antipsykotiska är Olanzapin, Quetiapin och Ziprasidon?
A: Second generation (atypiska)

Q: Vad var målet med CATIE-studien?
A: Att beskriva skillnader mellan dessa 5 läkemedel avseende dess totala effektivitet, dvs:
- Fungerar 2nd generation a.p. bättre än traditionella a.p?
- Är 2nd generation a.p. mer kostnadseffektiva?
- hur skiljer sig 2nd generation a.p. åt avseende effektivitet?

Q: Vad var resultatet från fas 1 i CATIE-studien?
A: Totalt 74% av pat avbröt behandlingen innan 18 månader (färst avbröt om de fick olanzapin, flest avbröt om de fick quetiapin)

Q: Vilka orsaker fanns för att pat avslutade behandling i CATIE-studien?
A: - Utebliven effekt
- Intolerans
- Beslut av patienten

Q: Vad var det huvudsakliga resultatet från CATIE-studien?
A: - Alla pat blev "ättre" oavsett behandling
- De som fick olanzapin hospitalierades inte i lika hög grad som folk som fick andra läkemedel (pga av förvärrade symtom)

Q: Vilka slutsatser drogs fråb CATIE-studiens första fas?
A: - Olanzapin varmer effektiv än de andra, men var också associerat med en significant viktökning och metabola förändringar
- Det klassiska a.p. perfenazin var lika effektivt som de övriga 3, samt tolererades i lika hög grad

Q: Vad skedde i fas 2 av CATIE-studien?
A: De pat som avbröt behandlingen erbjöds att gå in i fas 2 där de fick ett nytt antipsykotikum
- Behandling med klozapin ingick i denna fas
- Behandling med perfenazin urgick

Q: Vad var resultatet för fas 2 i CATIE-studien?
A: - Totalt 543 pat fortsatte i fas 2
- 48 pat fick klozapin, av dessa avbröt 56% (10,5 mån)
- Övriga pat fick olanzapin, quetiapin, ziprasidone, risperidon
- 71-93% av dessa pat avbröt behandlingen (2,7-3,3 mån)

Q: Vilka slutsatser drogs efter fas 2 i CATIE studien?
A: - Klozapin gav en mer robust förbättring av psykotiska symtom
- Olanzapin fungerade bäst på pat som avbrutit fas 1 pga utebliven effekt
- Risperidon fungerade bäst på pat som avbrutit fas 1 pga intolerans

Q: Behövs nya antipsykotiska läkemedel?
A: Ja

Q: Varför behövs nya antipsykotiska läkemedel?
A: För att dagens antipsykotika har:
- Dålug complience
- Mycket biverkningar

Q: Vad gör pat med schizofreni idag trots den behandling som finns?
A: Trots den behandling som finns idag tar upp mot 10% av pat livet av sig