Title: BV4 / Modul 2 / Sensitisering-Perifer

Q: Vad visar denna graf?
A: Detta är en graf som visar hur det skulle kunna se ut när personer skattar sin smärta på en skala från 0-10 när värme av olika temperaturer appliceras på huden mha en prob - detta kan vara på normal vävnad, före en inducerad vävnadsskada eller efter en inducerade inflammation ellr vävnadsskada

Q: Vid vilket temp börjar vi aktivera nociceptorer mer specifikt?
A: 43 grader

Q: Vad visar den blå linjen?
A: Den blå linjen är typisk för hur vi upplever temperaturer mellan 43-49 grader i detta exempel, skattas som milt smärtsamt
- Men efter vävnadsskada och inflammation förändras upplevelsen, så pga av sensitisering av smärtnerverna upplever personerna en mycket starkare känsla av smärta vid varje specifik temperatur, jrf med före skada

Q: Vad kan sägas om hyperalgesi?
A: Hyperalgesi är när känslan av ett smärtsamt stimuli på det skadade hudområdet upplevs starkare än normalt

Q: Vad genereras i denna graf?
A: I denna graf genererar temp som tidigare ej upplevts som smärtsamma som smärtsamma efter skadan - vilket kallas för allodyni

Q: Vad kan sägas om allodyni?
A: Allodyni
är när ett vanligt inte smärtsamt stimuli uppfattas som smärtsamt

Q: Vad innebär hyperalgesi?
A: Att känslan av ett smärtsamt stimulus i och kring ett skadat hudområde upplevs starkare än normat

Q: Vad innebär allodyni?
A: Vanligtvis icke smärtsamt stimuli upplevs som smärtsamt

Q: Vad sker med den gula linjen, som är ett normalt förhållande mellan axlarna, vid sensitisering?
A: I samband med sensitisering, vid antingen vävnadsskada eller inflammation, förskjuts kurvan åt vänster  (blått), vilket visar att man får en ökad smärtkänslighet för övertrösklig stimulering (hyperalgesi) när känslan av ett smärtsamt stimulus i det skadade området upplevs som starkare än normalt och sensitisering leder också till allodyni, dvs en sänkt smärttröskel

Q: Vad innebär perifer sensitisering?
A: Perifer sensitisering innebär att nociceptorn, pga en förändring i den kemiska miljön, sänker sin aktiveringströskel och blir känsligare, följden blir ökad smärtkänslighet

Q: Vad kan sägas om nociceptorers retningströskel avseende vad den påverkas av?
A: Noiceptorernas retningströskel är inte konstant utan påverkas av den kemiska miljön i nervernas direkta omgivning

Q: Vad frisätts vid vävnadsskada och vad driver de avseende nociceptorerna?
A: Vid vävnadskada frisätts ett stort antal ämnen från skadade vävnadceller och residenta immunceller och dessa faktorer är viktiga, inte bara för att reglera den inflammatoriska prcessen utan även för att driva sensitiseringen utav nociceptorerna

Q: Vilka ämnen kan frisättas vid vävnadsskada som påverkar nociceptorerna?
A: - ATP
- Prostaglandin
- Histamin
- H+
- 5-HT (serotonin)
- Bradykinin

Q: Vad leder vävnadsskada till i vävnaden?
A: Vävnadsskada leder til lokal frisättning av inflammatoriska faktorer

Q: Vad gör inflammatoriska faktorer avseende nociceptorer?
A: Inflammatoriska faktorer binder och aktiverar sina respektive receptorer på perifera nociceptorer

Q: Hur ger inflammatoriska faktorer ökad känslighet?
A: Ger ökad känslighet genom att öka aktivering och en mängd membranbundna jonkanaler och receptorer, t.ex. TRPV1, ASIC (H+ aktiverade), P2X (ATP-aktiverade) och VGSC (voltage gated Na+ channels)

Q: Vad leder vävnadsskada till på cellnivå?
A: Vävnadsskada leder till en lokal produktion och frisättning av ett stort antal kemiska ämnen pga cellsönderfall och aktiveringen av olika immunceler som t.ex makrofager, mastceller, neutrofiler och T- och B-celler

Q: Vad frisätter cellerna vid vävnadsskada?
A: Dessa celler kan frisätta mediatorer som ex. ATP, protoner, nervtillväxtfaktorer (nGF, bradykinin), olika cytokiner och prostaglandiner

Q: Vad kan de frisatta inflammatoriska faktorerna vid vävnadsskada göra?
A: Dessa faktorer binder på och
aktiverar sina respektive receptorer som finns uttryckta inte bara på
inflammatoriska celler utan även på nociceptorernas terminaler

Q: Vad sker när nociceptorerna aktiveras av inflammatoriska faktorer?
A: När receptorerna på
nervcellerna aktiveras av de inflammatoriska mediatorerna så leder det
till en förändring i nervcellens retbarhet för att det kan leda til en
ökad aktivering utav jonkanaler och också en ökad mängd jonkanaler på
nerven

Q: Vad är ex. av receptorer och jonkanaler som påverkas av den inflammatoriska miljön?
A: Ex. på jonkanaler och receptorer som påverkas av den inflammatoriska miljön är de s.k. transient receptor potential (TRP-kanalerna som ex TRPV1), syra-känsliga jonkanaler, som ASICs, GPCR och kinaskopplade recptorer, som ex. bardykinin och prostaglandin recetorer, P2X (ATP-aktiverade) och VGSC (voltage gated sodium channels)

Q: Hur sänks tröskeln för aktivering hos nociceptorerna?
A: - Tröskeln för aktivering av nociceptirerna sänks genom ex. en större receptorpotential, dvs fler jonkanaler öppnas, jonkanalerna blir mer genomsläppliga eller de aktiveras under en längre tid
- Det kan också vara en sänkt tröskel för AP i nervcellsaxonet, dvs ett större uttryck utav spänningskänsliga  Na-kanaler, ffa kanalerna (NaV1,7-1,9 som är involverade)

Q: Vad kan de faciliterande och aktiverande mekanismerna göra tillsammas vid nociceptorerna?
A: Tillsammans kan de aktiverade och faciliterande mekanismerna leda till en ökad depolarisering av nociceptorerna, och denna förändring kan ligga kvar under en lång tid

Q: Vad är definitionen av tysta receptorer?
A: Aktiveras inte av något stimuli under normala förhållanden, men förändras när omkringliggande vävnad är inflammerad och börjar reagera på t.ex. mekaniska stimuli

Q: Var finns tysta nociceptorer?
A: - Leder
- Viscerala organ
- Hud
- Tandpulpa

Q: Vad leder inflammerad vävnad till för tysta nociceptorer?
A: Det
leder till att de sensitiseras och att de kan börja reagera på mekaniska,
termala eller kemiska stimuli

Q: När tror man tysta nociceptorer spelar stor roll?
A: Man tror de spelar en stor roll vid långvarig ledvärk

Q: Var bildas NT och Neuropeptider, som glutamat och SP, och var transporteras de sedan?
A: NT och neruorpeptider, som ex glutamat SP och CGRP produceras i nociceptorenas cellkroppar, dorsalrotsganglier eller trigenimus ganglier och sedan transporteras dessa faktorer i båda riktningarna till de centrala terminalerna i ryggmärgen likväl som till de perifera terminalerna i vävnaden

Q: Vad sker när en nervterminal aktiveras och en AP propageras?
A: När en nervterminal aktiveras och AP propageras så följer impulsen nerven utan att känna riktning, den kan ej gå baklänges, men vid en förgrening kommer den gå proximalt och distalt där den impuls som rör sig mot ryggmärgen kallas för en ortodromisk nervimpuls och den den signal som rör sig distalt ut i vävnaden kallas för en antidromisk nervimpuls

Q: Vad är en ortodromisk nervimpuls?
A: Den nervimpuls som rör sig mot ryggmärgen när en AP vid en förgrening går proximalt och distalt

Q: Vad är en antidromisk nervimpuls?
A: Den nervimpuls som rör sig distalt ut i vävnaden, när en AP vid en förgrening går proximalt och distalt

Q: Vad ger upphov till neurogen inflammation?
A: Antidromisk axonreflex ger neurogen inflammation

Q: Vad medför det att det finns ortodromiska och antidromiska nervimpulser?
A: Detta medför att när en gren av en smärtnerv aktiveras så kommer (ortodromiska) signaler ledas in i ryggmärgen där NT frisätts för att aktivera sekundära neuron och dessutom kommer antidromiska nervimpulser leda till en frisätting av t.ex. glutamat, SP och CGRP i närområdet sett från den aktiverade nervförgreningen

Q: När får vi neurogen inflammation?
A: Vid
långvarig och förstärkt aktivering av nociceptorer i samband med vävnadsskada
och inflammation så ger den här lokala frisättningen av neurotransmittorer
upphov till vad som kallas för neurogen inflammation där neurotransmittorerna
bidrar till att reglera den inflammatoriska processen

Q: Vad sker i perifer vävnad avseende den antidromiska nervimpulsen?
A: frisättning av substanser från perifera terminaler ger upphov till neurongen inflammation

Q: Vad sker i ryggmärgen avseende den ortodromiska nervimpulsen?
A: Frisättning i synapsklyftan, substanserna binder sina postsynaptiska receptorer

Q: Vad leder den antidromiskt-genererade frisättningen till?
A: Den antidromiska genererade frisättningen av NT bidrar till att både attrahera och aktivera immunceller som ex. neutrofiler och monocyter också att degranulera mast-celler

Q: Vad påverkas av aktiviteten hos den antidromiska signalen?
A: Aktiviteten
påverkar T-celler och dendritiska celler, ex. vissa NT kan polarisera eller
bidra till differentiering utav T-celler mot Th2-Th17 subpopulationer

Q: Vad sker mer med NT som frisätts av dne antidromiska signalen?
A: Dessutom finns det en nära samverkan mellan nervcellerna och  blodkärlen där NT som frisätts från de perifera nerverna bidrar till vasodilatation, en ökad permeabilitet (ger ödem) och ökad adhension, så man får en ökad rekrytering av leukocuter

Q: vad gör dne antidromiska signalen vid nervändsluten?
A: - Attraherar och aktiverar t.ex. neutrofiler och monocyter, degranulerar mastceller
- Driver differentiering av T-celler mot TH2 och Th17 subtyper
- Vasodilaterande, ökar permeabilitet vilket ger ödem, ökar adhesion och rekrytering av leukocyter

Q: Vad är primär allodyni och hyperalgesi och vad drivs de av?
A: Ökad smärtkänslighet som kan detekteras i ett område med vävnadsskada  - drivs av perifer sensitisering och också till viss del av central sensitisering som kan bidra

Q: Vad är sekundär hyperalgesi/allodyni?
A: Utanför skadeområdet så får man många gånger också ett ytterligare område med ökad smärtkänslighet - detta område kallas då för sekundär hyperalgesi eller sekundär allodyni
- När man får en ökad smärtkänslighet i oskadad närliggande vävnad

Q: Vad drivs sekundär hyperalgesi/allodyni utav?
A: Denna förändring drivs enbart av central sesnitisering, beror ej på att man får en diffusion av faktorer från skadeområdet ute i dne friska vävnaden

Q: Vad beror primär vs sekundär hyperalgesi/allodyni på?
A: - Primär - perifer sensitisering, central sensitisering kan bidra
- Sekundär - central sensitisering

Q: Vad sker med retningströskeln i nociceptorerna vid perifer sensitiering?
A: Normalt höga retningströskeln i nociceptorerna sänks

Q: Vad beror tröskelsänkningen i nociceptorerna på vid perifer sensitisering?
A: 1. Frisättning av sensitiserande substanser från inflammatoriska och skadade celler (t.ex. prostaglandiner, cytokiner, tillväxtfaktorer) som binder till receptorer på nociceptorerna
2. Neutrogen inflammation

Q: Vad gör tysta nociceptorer?
A: Tysta nociceptorer som tidigare varit inaktiva, aktiveras vid inflammation, vilka gör att det nociceptiva inflödet från det inflammerade området ökar

Q: Vad leder det till när de sensitiserande substanserna binder till receptorer på nociceptorena?
A: Detta leder till en ökad retbarhet i och med påverkan på jonkanaler och nociceptionskopplade receptorer

Q: Hur bidrar neutrogen inflammation till perifer sensitisering?
A: Neurogen inflammation bidrar till processsen i och med att NT som frisätts i periferin från nociceptorerna påverkar aktiviteten hos de inflammatoriska cellerna