Title: BV2 / BV2 - 2 / Modul 6 / Modul 6c / Antivirala nukleosidanaloger

Q: I vilken form ges antivirala nukleosidanaloger?
A: Substanserna ges som nukleosider, dock är den aktiva substansen de facto nukleotider, men cellen saknar transportörer för nukleotider och därför kan dessa inte transporteras in över cellmembranet och kan därför inte tas upp av cellerna

Q: Vad finns det i cellmembranet för nukleosider?
A: I cellmembranet finns det nukleosidtransportörer som kan transportera nukleosider från den extracellulära miljön in till cellen

Q: Vad händer i cellen med dessa nukleosider som transporteras in?
A: I cellen finns det kinaser, antingen cellens egna kinaser eller kinaser som har sitt ursprung från ett virus som angripit och infekterat cellen
Dessa kinaser omvandlar de nukleosider som transporteras in i cellen till nukleotider
- Kinaserna omvandlar på detta sätt inaktiva nukleosider till aktiva och potenta nukleotider

Q: Hur blir nukleotider fångade i cellen?
A: Det finns inga nukleotidtransportörer som kan transportera ut nukleotiderna ur cellen, så nukleotiderna är på så sätt fångade i cellen

Q: Vad är 2 ex på antivirala nukleosidanaloger?
A: - Zidovudin (AZT)
- Acyklovir

Q: Vad är AZT en substans mot?
A: HIV

Q: Vad är Acyklovir en substans mot?
A: Herpes

Q: Vad står AZT för?
A: Azidotymidin

Q: När syntetiserades AZT fram?
A: Molekylen syntetiserades redan i mitten av 60-talet, med syfta att ha en effekt mot cancer, men AZT hade dock inte de egenskaper som efterfrågades och föll sedan i glömska

Q: När blev AZT FDA godkänt?
A: 1987

Q: Vilken struktur har AZT?
A: AZT har samma struktur som tymidin, men hydroxylgruppen på 3' kolet är ersatt av en kvävegrupp bestående av 3 kväveatomer

Q: Vad är AZT?
A: Det första läkemedlet mot HIV

Q: Till vad på föregående nukleotid adderas nästa nukleotid i DNA replikation?
A: När cellen bygger en ny DNA kopia bygger den kedja genom att addera nukleotider till hydroxylgruppen som sitter på 3' kolet på pentosen

Q: Vad sker om DNA pol adderar en AZT molekyl istället för en nukleotid?
A: Om polymeraset adderar en AZT molekyl istället för tymidin till den växande DNA-kedjan kommer det inte finnas någon OH-grupp att bygga vidare på och förlängningen av DNA-molekylen kommer att avslutas

Q: Vilken nukleotid imiterar/ersätter AZT?
A: Tymin

Q: Vad krävs på 3'-kolet vid syntes av DNA?
A: En hydroxylgrupp (OH)

Q: Vilket typ av virus är HIV?
A: HIV är ett retrovirus, vilket innebär att viruset har ett RNA-genom

Q: Hur går informationsflödet hos retrovirus?
A: Hos
retroviruset är informationsflödet det omvända jämfört med det vanliga och går från RNA till DNA

Q: Vilket enzym använder sig HIv av för att omvandla RNA till DNA?
A: Reverse transcriptase

Q: Vad katalyserar revsers transcriptase?
A: Det är förlängningen av
DNA-kedjan som enzymet reverse transcriptase katalyserar, som AZT
inhiberar

Q: I vilken form är infon i HIVs genom lagrat?
A: RNA

Q: Vilken reaktion inhiberar AZT hos HIV-virus?
A: AZT inhiberar reaktionen som katalyseras av enzymet reverse transkriptas

Q: Vad sker när AZT kommit in i cellen?
A: I cellen kommer AZT molekylen att aktiveras mha 3 humana kinaser och det bildas den aktiva substansen AZT-trifosfat

Q: Vad sker med aktiva AZT-trifosfat?
A: Den aktiva AZT-trifosfat plockas upp av enzymet reverse transkriptas

Q: Var har reverse transcriptase sitt ursprung?
A: Reverse transkriptas har sitt ursprung i HIV-viruset

Q: Hur kommer reverse transcriptase in i cellen?
A: Kommer in
i cellen då HIV-viruset infekterade T-lymfocytcellen

Q: Vad gör reverse transcriptase med AZT och vad sker då?
A: Reverse transkriptas bygger in AZT-trifosfat molekylen i DNA-kedjan den håller på att bygga och AZT saknar hydroxylgruppen på 3'kolet och förlängningen av DNA-molekylen termineras

Q: Får man några biverkningar av AZT?
A: AZT har en betydligt hög affinitet till reverse transkriptas än våra humana DNA-polymeras, men initialt på 1980-90-talet gav man så stora doser av AZT att även DNA polymeras började inkorporera AZT-molekylen när det humana genomet kopierades vid normal celldelning, celler med snabb celldelning, t.ex. blodceller, påverkas mest och det kan leda till anemi hos patienterna

Q: Hur behandlas HIV idag och vad har det ledd till?
A: Idag behandlas HIV med en cocktail av olika substanser, som bl.a. innehåller inhibitorer av reverse transkriptas, men även substanser mot flera andra målproteiner hos HIV, då man använder sig av flera olika inhibitorer behöver man inte ge så höga doser och biverkningar har kraftigt reducerats

Q: Vad är ett problem vid användning av AZT?
A: Ett problem vid användning av enbart AZT är att HIV lätt utvecklar resistens mot molekylen

Q: Hur höjs risken för AZT resistens hos HIV?
A: Ju längre behandlingen pågår, ju högre är risken att resistens utvecklas och vid behandling av HIV förväntas behandlingen vara livslång

Q: Varför är det då så stor risk att reverse transkriptas utvecklar resistens mot AZT?
A: Enzymet reverse transkriptas saknar den proofreading som DNA polymeras har
Denna kontrollmekanism saknar reverse transkriptas, därför har HIV en hög mutationssekvens och nya varianter av Hiv uppkommer lätt
- I vissa av dessa HIV-stammar har det skett mutationer i genen som kodar för just enzymet reverse transkriptas, mutationer som leder till att reverse transkriptas får en lägre affinitet för AZT - HIV stammarna blir immuna mot AZT och en AZT resistent HIV-variant har utvecklats

Q: Vilken är den vanligaste substansen mot herpes?
A: Acyklovir är den absolut vanligaste substansen mot herpes

Q: Hur påverkar acyklovir herpesviruset?
A: Det är en
hämmare av herpes-virusets DNA-polymeras

Q: I vilken form ges acyklovir?
A: Precis som AZT ges acyklovir som en nukleosid, som kan transporteras över cellmembranet och tas upp av cellen

Q: Vad måste ske när acyklovir väl kommit in i cellen?
A: I cellen måste sedan acyklovir aktiveras genom att omvandlas till en trifosfat-nukleotid

Q: Vad sker med aktiverad acyklovir?
A: Den aktiva substansen kommer att bindas till herpes DNA-polymeras och byggas in i DNA-strängen som bildas när viruset gör en kopia av sitt DNA genom

Q: Vad saknar acyklovir?
A: Molekylen saknar hydroxylgruppen på 3'kolet

Q: Vad leder det till att acyklovir saknar OH-grupp på 3'kolet?
A: Molekylen saknar hydroxylgruppen på 3'kolet och faktum är att en stor del av pentosen saknas och förlängningen av DNA-kedjan blockeras och avslutas

Q: Vad är en aspekt som skiljer AZT och acyklovir från varandra?
A: Men till skillnad från AZT ger acyklovir få biverkningar

Q: Varför ser vi allvarliga biverkningar hos AZT, men inte acyklovir?
A: Anledningen till varför acyklovir ger få biverkningar finns i aktiveringen av molekylen
- Det krävs 3 kinaser för att aktivera molekyler, där de 2 sista kinaserna är humana, men det första kinaset är herpes simplex tymidinkinas har sitt ursprung från herpesviruset självt
- Detta medför att enbart de celler som är infekterade av herpesviruset har förmågan att omvandla acyklovir till en aktiv substans
  - Icke-herpes smittade celler kan inte aktivera acyklovir och på så sätt minskar vi risken för biverkningar

Q: Vad krävs för att aktivera acyklovir?
A: 3 kinaser

Q: Varifrån kommer det första kinaset som aktiverar acyklovir?
A: Det
första kinaset är herpes simplex tymidinkinas har sitt ursprung från
herpesviruset självt

Q: Varifrån kommer de 2 följande kinasen som aktiverar acyklovir?
A: De 2 sista kinaserna är humana

Q: Vad medför det att det första kinaset som krävs för att aktivera acyklovir är från herpes?
A: Detta medför att enbart de
celler som är infekterade av herpesviruset har förmågan att omvandla
acyklovir till en aktiv substans - bara sjuka celler kan aktivera acyklovir och påverkas av det