Title: BV2 / BV2 - 2 / Modul 6 / Modul 6c / Metabolism av Hem

Q: Vad är Hem?
A: Hem är en ringstruktur som binder järn till sig
- Ringstrukturen heter porfyrin
- Protoprofyrin9 i hemoglobin
  - Har en 2 värdig Fe

Q: Vad heter ringstrukturern i hem?
A: Porfyrin (porfyrinring)

Q: Vad heter porfyrinringen mer bestämt i hem i hemoglobin?
A: Protoporfyrin 9, vilken har en 2-värdig Fe

Q: Vad binder hemoglobin?
A: Syre

Q: Via vad binder hem i hemoglobin syre?
A: Via järnatomen

Q: Vad ligger till grund för Hb's allosteri?
A: Hem byter konformation när syre binds, vilket liger till grund för Hb's allosteri

Q: Hur är hem bundet till hemoglobin?
A: Hem bundet till hemoglobin via en histidin

Q: Vad ligger till grund för hemoglobins struktur?
A: Att hemoglobinstrukturen byter form ligger till grund för hela strukturen av hemoglobin
-> om en syre bundits till den kan fler syre binda lättare

Q: Vad är Hem-proteiner?
A: Hem proteiner är de som innehåller hem

Q: Vad är exempel på hemproteiner?
A: - Myoglobin
- Hemoglobin
- I ETC binder flera av cytokromen

Q: Vad är exempel på hem-innehållande enzymer?
A: - Katalas
- Peroxidas
- Tryptofan dioxygenas/tryptofan pyrrolas

Q: Vad kan sägas om hur syntesen av hem varierar?
A: Syntesen av hem sker olika beroende på vilket hemprotein som ska skapas

Q: Vad är gemensamt för alla Hem-strukturer?
A: Det som är gemensamt för alla ringstrukturerna är pyrrolstrukturen
- 4 pyrrol-ringar vardera med en kväve

Q: Vad består en porfyrin av?
A: 4 Pyrrol-ringar

Q: Vad har vardera pyrrolring i en porfyrin?
A: En kväve (N)

Q: Hur kan hem-syntesen generellt sammanfattas?
A: I 8 steg syntetiseras hem från 4 molekyler glycin, 4 molekyler succinyl-CoA och Fe2+

Q: Vad sker i steg 1 i hemsyntesen?
A: Glycin och succinyl-CoA slås samman till ALA, via enzymet ALA syntas

Q: Vad sker sedan med de syntetiserade ALA molekylerna?
A: ALA molekyler bildar sedan pyrrolringarna

Q: Vilken är intermediären efter den 2a reaktionen i hemsyntesen?
A: Porfobilinogen

Q: Vad sker med profobilinogen i steg 3 av hemsyntesen?
A: Porfobilinogenen sätts ihop med varandra och bildar hydroxymetylbilian

Q: Hur är strukturen för hydroxymetylbilian?
A: Den är fortfarande linjär

Q: Vad sker i steg 4 av hemsyntesen med hydroxymetylbilian?
A: I nästa reaktion ringsluts den

Q: vad sker efter ringslutning i hemsyntesen?
A: Det som händer därefter är att substituenterna görs om

Q: Vad är det näst sista som sker i hemsyntesen?
A: Det näst sista som sker är att dubbelbindningar läggs in i strukturen

Q: Vad sker i det sista steget i hemsyntesen?
A: Ferrokelatas inkorporerar järn

Q: Vilka enzymer kan katalysera 1a steget i hemsyntesen?
A: 2 olika enzymer kan göra dett
- ALA syntas 1
- ALA syntas 2

Q: Var finns ALA syntas 1?
A: ALA syntas 1 finns i alla celler förutom i röd benmärg, mycket i lever

Q: Vad hämmas ALA syntas 1 av?
A: Hämmas av fritt hem, så om vi gjort mycket hem slås syntesen ned i alla celler i kroppen som ej ska bli RBC

Q: Var finns ALA syntas 2?
A: I erythroporesen i röd benmärg

Q: Vad står IRE i 5'-UTR för?
A: Iron response element i 5'- Untranslated region

Q: Vad hämmas ALA syntas 2 av?
A: Hämmas av järnbrist via IRE i 5' UTR
- Järnbrist hämmar syntesen
- Det finns ett järn-responsive element i mRNA som stoppar syntesen av ALA syntas 2

Q: Hur stimuleras ALA syntas 2?
A: Finns det järn stimuleras ALA syntas 2

Q: Vad är substraten och produkterna i steg 1 vid hemsyntes?
A: Glycin + Succinyl-CoA -> ALA

Q: Vad sker i steg 2 av hemsyntesen?
A: ALA + ALA -> Porfobilinogen

Q: Vad hämmas steg 2 i hemsyntesen utav?
A: Detta steget kan hämmas av bly

Q: Hur kan blyförgiftning kopplas till hemsyntes?
A: Blyförgiftning, en av sakerna man kan få av det är anemi eftersom hemsyntesen hämmas, bl.a. dettas enzym i steg 2

Q: Vad sker i steg 3 av hemsyntesen?
A: 4 porfobilinogen -> Hydroxymetylbilan
- 4 pyrrolringar kopplas ihop

Q: Vad sker i steg 4 av hemsyntesen?
A: Hydroxymetylbilan -> Uroporfyrinogen 3
- De 4 pyrrolringarna ringsluts

Q: Vad sker i steg 5 av hemsyntesen?
A: Uroporfyrinogen 3 -> Coproporfyrinogen 3
- Karboxylgruppen tas bort, flera dekarboxyleringar (4st)

Q: Vad sker i steg 6,7 av hemsyntesen?
A: Coproporfyrinogen 3 -> Protoporfyrinogen 9
- Dubbelbindningar introduceras

Q: Vad sker i steg 8 av hemsyntesen?
A: Protoprofyrin 9 -> Hem (Fe2+ + protoporfyrin 9)
- Järn inkorporeras av Ferrokelatas

Q: Vad kan steg 8 i hemsyntesen hämmas av?
A: Hämmas av bly

Q: Vad kan ferrokelatin hämmas av?
A: Bly

Q: Vad mer binder bly till?
A: Bly binder även kovalent till SH-grupper på cystein, vilket är en irreversibel hämmning

Q: Hur kan ALA ge upphov till 2 varianter?
A: ALA finns i 2 gener och ger därför upphov till 2 varianter

Q: Vad är ALA syntas 1s uppgift?
A: ALA syntas 1 är till för att göra Hem till alla andra molekyler i kroppen som innehåller hem, inte RBC

Q: Vad står ALA-syntas för?
A: Aminolevulinsyra syntas (ALA syntas)

Q: Vad används ALA syntas 2 till?
A: I röd benmärg för att bygga Hb

Q: Var sker hög syntas av Hem kopplat till ALA syntas 2?
A: Hög syntes av hem i erytroblaster och retikulocyter (har mitokondrier)

Q: Vad stimuleras ALA syntas-2 av?
A: STimuleras av fritt järn - Iron responsive element (IRE) i mRNA för ALAS2

Q: När uteblir stimulus av ALAS2?
A: Stimulus uteblir "hämmas" vid järnbrist

Q: Vilken typ av kontroll av ALAS2 sker i erythroporesen?
A: Ej stringent kontrol

Q: Vilken typ av kontroll av ALAS1 sker i lever och annan vävnad?
A: Stringent kontroll

Q: Vad är syftet med hemsyntesen som ALAS1 medverkar i?
A: För att bygga ETC, cytP450, katalas, andra hemproteiner och hemenzymer

Q: Vad kan sägas om aktiviteten hos hembiosyntesen med ALAS1?
A: Normalt låg biosyntes som dock kan induceras kraftigt vid behov

Q: Vad hämmas ALAS1 i lever utav?
A: Hämmas av Hem - negativ feedback

Q: Vilka steg i hemsyntesen sker i mitokondrien?
A: Steg 1, 6, 7, 8

Q: Vilka steg i hemsyntesen sker i cytosolen?
A: Steg 2, 3, 4, 5

Q: Vad är ett ex. på sjukdom som är kopplad till hemsyntesen?
A: Porfyrier

Q: Vad handlar porfyrier om?
A: De handlar om defekter i syntesen utav hem

Q: Vilka åkommor kan påverka hemsyntesen?
A: - Porfyrier
- Blyförgiftning

Q: Vad sker vid porfyrier?
A: Vi får en ansamling av någon av intermediärerna och om det blir en ansamling av dem går de ut i kroppen och ger upphov till symtom

Q: Vad kan sägas om enzymakiviteten vid hemsyntes vid porfyrier?
A: Ingen har total avsaknad av någon av enzymerna, däremot kan det vara defekter i dem

Q: Var i Sverige är porfyrier vanliga och vad gäller för de familjerna?
A: Porfyrier är vanliga i norrland - Många familjer har egna mutationvarianter

Q: Vad beror symtomen på vid porfyrier?
A: Symtomen beror på vilket intermediär som ansamlas

Q: Hur ser hemsyntesens intermediärer ut normalt?
A: Hemsyntesens intermediärer är i låga koncentrationer, allt går till hem

Q: Hur ser hemsyntesens intermediärer ut vid porfyri?
A: Defekt i hemsyntesen ger ansamling av intermediärer, dessa metaboliter går ut i hela kroppen och ger symtom (samt ofta också anemi p.g.a. brist på hem)

Q: Vad mer ger porfyrier ofta?
A: Ger ofta också anemi p.g.a. brist på hem

Q: Var kan defekterna i porfyrier vara?
A: Defekter beskrivna i alla hemsyntesens enzymer

Q: Vad kan sägas om enzymdefekten vid porfyrier?
A: I princip alltid partiell defekt, annars letalt

Q: Hur fås porfyri?
A: Porfyri är en ärftlig sjukdom, som nedärvs autosomalt dominant

Q: Vilken typ av nedärvning är porfyrier?
A: Autosomalt dominant

Q: Hur stor risk är det för barn att ärva porfyri från sina föräldrar?
A: 50% risk för både söner och döttrar att ärva sjukdomen om en förälder är sjuk

Q: Vad menas med tidigt porfyri?
A: Muterat enzym tidigt i biosyntesen, vilket ger ansamling av "tidiga hemintermediärer"

Q: Vilka symtom fås av tidiga porfyrier?
A: - Påverkan på nervsystemet - neurologiska symtom dominerar
- Smärtor i buk, extremiteter

Q: Vad menas med sen porfyri?
A: Muterat enzym sent i biosyntesen, vilket leder till ansamling av "sena hemintermiediärer" (tetrapyrroler = porfyrinmolekyler)

Q: Vad är tetrapyrroler?
A: Porfyrinmolekyler

Q: Vilka symtom fås av sena porfyrier?
A: Hudsymtom dominerar
- Ljuskänslighet
- Klåda
- Brännskador - blåsor

Q: Vad tros hudsymtom vid sen porfyri bero på?
A: Tros bero på porfyrinmedierad bildning av aktiverade syrgasmetaboliter (superoxidanjon, O2-), vilket ger membranskador, lysosomala enzymer kommer då lösa, vilket leder till cellskada och celldöd

Q: Vad ansamlas vid sen porfyri?
A: Man får hela porfyrinringar som ansamlas

Q: Hur uppstår hudsymtom vid sen porfyri?
A: Porfyrin reagerar med ljus så
man får hudsymtom - ljuset bildar reaktiva
syremediärer

Q: Vid vilka symtom ska man tänka porfyri?
A: Om någon får blåsor av ljus - porfyrier
Konstiga smärtor - porfyrier
Även om det är anemi med i bilden

Q: Vilken myt finns det en teori om att porfyrier ligger bakom?
A: Teori att porfyrier ligger bakom myt till varulvar och dravkula
- Klarar inte av ljus -> får blåsor
- Behöver blod - anemi

Q: Var återfinns det mesta av järnet i vår kropp?
A: De mesta av järnet finns i RBC

Q: Var i kroppen finns det järn?
A: - Röda blodkroppar
- I myoglobin
- I erythroporesen
- I järnlagret - ferritin
- Transferrin - en del transporteras via transferrin

Q: Vem har mer järn i kroppen, män eller kvinnor?
A: Män har mer järn i kroppen än kvinnor

Q: Hur många procent av järn lagras i förråd hos män?
A: 30%

Q: Hur många procent av järn lagras i förråd hos kvinnor?
A: 17%

Q: Vad innebär det att kvinnor har mindre järnförråd än män?
A: Detta innebär att kvinnor som menstruerar får lättare brist på järn och får järnbristanemi

Q: Vad sker om man har för lite järn?
A: Har man för lite järn får man för lite hemoglobin och då får man anemi

Q: Vad innebär anemi?
A: Anemi innebär brist på hemoglobin (Hb)

Q: Vilken är den globalt vanligaste formen av anemi?
A: Järnbristanemi, som ger lågt Hb, som konsekvens, är den globalt vanligaste formen av anemi

Q: Hur stor mängd totalt järn har män?
A: 3,5g

Q: Hur stor mängd totalt järn har kvinnor?
A: 2,4g

Q: Hur stor andel funktionellt järn har män?
A: 71%

Q: Hur stor andel funktionellt järn har kvinnor?
A: 83%

Q: Vad heter proteinet som lagrar järn i cellen som ett extra förråd?
A: Ferritin

Q: Hur många subenheter har ferritin?
A: 24

Q: Hur många järnjoner kan ferritin binda?
A: 4000

Q: Hur stort är ferritinproteinet?
A: 450 kDa

Q: Var finns ferritin i kroppen?
A: I alla celler, i form av lösligt cytosolärt protein
- Mest i leverns hepatocyter, samt i leverns, benmärgens, och i mjältens makrofager

Q: Vilken proteinstruktur har domänerna i ferritin?
A: Det finns många alfahelixar

Q: Vad är poängen med att ferritin binder järn?
A: Att järnet är uppbundet är en form av kontroll men även att det kan användas

Q: Vid transport av järn, i vilken form är järnet?
A: Transport av järn sker i formen Fe3+

Q: Vad kan sägas om fritt järn i kroppen?
A: Fritt järn är farligt -> 15 reaktion

Q: Vad är transferrin?
A: Ett glykoprotein för transport av Fe3+ i plasma

Q: Vad binder transferrin?
A: Binder 2 st järn med mycket hög affinitet

Q: Varför finns inte fritt Fe3+ i plasma?
A: Fritt Fe3+ genererar fria syre-radikaler

Q: Var tillverkas transferrin?
A: I levern

Q: Vad är ett bra mått på järnbrist?
A: Transferrinets järnmättnad

Q: När är transferrinnivåerna låga?
A: - Vid svält
- Kronisk alkoholism

Q: Hur uppstår ikterus?
A: Ökad nedbrytning av hem, eller stopp i den normala nedbrytningen leder till symtomet ikterus

Q: Vad är ett annat namn för ikterus?
A: Gulsot

Q: Vad beror ikterus på?
A: Höga nivåer av hem-nedbrytningsprodukten bilirubin

Q: Hur mycket hem återfinns i hemoglobin?
A: 85%

Q: Var återfinns mest hem i kroppen efter Hb?
A: I myoglobin

Q: Hur stor andel av kroppens järn återfinns i myoglobin?
A: 15%

Q: I vilken form är bilirubin i blodet, bundet till albumin?
A: Okonjugerat bilirubin, opolärt

Q: I vilken form är bilirubin i gallan, diglukuronid?
A: Konjugerat bilirubin, polärt

Q: Vad är bilirubin bundet till i blodet?
A: Albumin

Q: Vilka är de 3 främsta ställerna hem finns på i kroppen?
A: - Hb - 85%
- Myoglobin - 15%
- Cytokromer

Q: Varifrån kommer det mesta av bilirubinet som bryts ner?
A: Det mesta av bilirubinet som bryts ner är från hemoglobin

Q: Nedbrytning av vilken heminnehållande molekyl leder främst till gulsot?
A: Andra heminnehållande kommer också leda till hemnedbrytning, men främst den nedbrytning av hemoglobin som leder till gulsot

Q: Hur länge lever RBC i cirkulation?
A: RBC lever i ca 120 dagar i cirkulation

Q: Vad bryts RBC ned av?
A: Makrofager

Q: Var bryts RBC ner?
A: När RC ska brytas ner efter 120 bryts de ner av makrofager, främst i mjälten

Q: Vad sker med nedbrytning av aminosyradelen av RBC?
A: Aminosyradelen bryts ner som vanligt som går in i aminosyrametabolismen

Q: Vilka nedbrytningsprodukter bryts hem ned till?
A: Hem bryts ner till nedbrytningsprodukter som antingen biliverdin och bilirubin

Q: Varför måste bilirubin transporteras med albumin i blodet?
A: Bilirubin är hydrofob som måste transporteras bundet till albumin, då kannas den okonjugerat bilirubin

Q: Vad sker med bilirubin bundet till albumin i blodet?
A: Sedan gå det till levern där de kopplas på vattenlösliga glukosmolekyler och det blir till konjugerat bilirubin

Q: Vad sker med konjugerat bilirubin från levern?
A: Det går ut till gallan och tunntarmen och görs om av bakterier i tarmen till sterkobilin som blir faeces

Q: Vad ger faeces dess färg?
A: Sterkobilin

Q: Vad är normala intervaller för bilirubin i plasma?
A: 0-20 mikro mol i plasma

Q: Vad leder bilirubinnivåer i plasma över 50 mikro mol till?
A: Det leder til gula sclerae

Q: Vad kan sägas om bilirubin och gulsot?
A: Det har en gulröd färg som ger "gulsoten"

Q: Hur sker transport av bilirubin från makrofager i mjälten till levern?
A: Transport via albumin

Q: Vad sker med bilirubin i hepatocyten?
A: I hepatocyten binder det till ligandin, går till ER där bilirubin-diglukuronid bildas

Q: Vilka produkter bryts hem ner till?
A: Hem -> Biliverdin -> Bilirubin -> Bilirubin-diglukuronid

Q: Vilken färg har biliverdin?
A: Grön

Q: Vilken färg har Bilirubin-diglukuronid?
A: Gulröd

Q: Vilken färg har hem?
A: Röd

Q: Vad sker i steg 1 av hemnedbrytning?
A: Hem bryts ner av hem-oxygenas och kolmonoxid går bort, och vi får biliverdin
- Ringen går upp och vi får en linjär kedja av poryfyrinringar

Q: Vad sker i steg 2 av hemnedbrytning?
A: Dubbelbindningen reduceras med biliverdin reduktas och det blir en enkelbindning - Då bildas okonjugerat bilirubin - gult - och binds till albumin och går till levern

Q: Vad sker i steg 3 av hemnedbrytning?
A: Glukosmolekyler läggs på bilirubin i levern och vi får konjugerat konjugerat bilirubin som är mer vattenlösligt

Q: Vilken molekyl ger upphov till gulsot?
A: Bilirubin

Q: Vad kan ske med en del bilirubinkataboliter?
A: En del bilirubinkataboliter kan gå in i blodet och lite går ut i urinen (urinens färg) via enterohepatiska kretsloppet

Q: I vilka 3 former delas ikterus in i?
A: - Prehepatisk
- Hepatisk
- Posthepatisk

Q: Vad är prehepatisk ikterus?
A: Felet är före levern

Q: Vad är hepatisk ikterus?
A: Felet ligger i lever

Q: Vad är posthepatisk ikterus?
A: Felet ligger
efter levern

Q: Vad är 2 orsaker till prehepatisk ikterus?
A: - Hemolytisk anemi
- Gilbert's syndrom

Q: Vilken orsak är vanligast till prehepatisk ikterus?
A: Hemolytisk anemi

Q: Vad är hemolytisk anemi?
A: När de röda blodkropparna går sönder, det sker för snabbt och levern hinner inte ta hand om dem
- Då går nivåerna av okonjugerat bilirubin upp

Q: Vad kan hemolytisk anemi bero på?
A: - Läkemedel
- Malaria

Q: Vad sker om det förekommer för mycket hemolytisk anemi?
A: - Om det går sönder för många RBC görs det nya hela tiden och levern hinner inte ta hand om dem
- De är inte vattenlösliga så faeces och urin ändras inte mycket i färg

Q: Hur stor del av befolkningen lider av Gilbert's syndrom?
A: 2,5%

Q: Vad är Gilbert's syndrom?
A: Rubbning i bilirubin-transport/konjugering
- Levern är inte bra på att konjugera bilirubin
- Enzymdefekt, vanligt 2,5% av befolkningen

Q: Vad är 2 orsaker till hepatisk ikterus?
A: - Hepatit, annan leverpåverkan
- Neonatal ikterus

Q: Vad kan minskad bildning av sterkobilin i tarmen göra?
A: Minskad bildning av sterkobilin i tarmen kan ge avfärgad grå avföring

Q: Vad är hepatisk ikterus?
A: Hepatisk ikterus är att levern inte klara att ta hand om bilirubin

Q: Vad görs med barn med prenatal ikterus?
A: Nyfödda barn läggs under uv lampa - UV-ljus hjälper nedbrytning av bilirubin

Q: Vad är orsaken till prenatal ikterus?
A: Levern
har inte mognat nog än har inte kapaciteten

Q: Vad sker med faeces karaktär om levern inte fungerar bra?
A: Om levern inte funkar bra går det ut mindre konjugerat bilirubin i tarmen - mer omfärgad faeces

Q: Vad kan posthepatisk ikterus kallas?
A: Posthepatisk obstruktiv ikterus

Q: Vad är orsaker till posthepatisk ikterus?
A: - Gallstas (gallsten)
- Pancreascancer
- Tunntarmscancer (Papilla vateri)

Q: Vad mer ger posthepatisk ikterus avseende avföring?
A: - Minskad bildning av sterkobilin i tarmen ger avfärgad grå avföring
- Även fett i faeces, steatorré, p.g.aa. dåligt gallflöde

Q: Vad handlar posthepatisk obstruktiv ikterus om?
A: Att gallan inte går ut som den ska, kan vara gallsten eller cancer

Q: Vad sker med bilirubinet vid posthepatisk ikterus?
A: Då kommer konjugerad bilirubin ut i blodet istället för faeces går ut med urin istället och det blir väldigt mörkfärgat

Q: vad kan man följa i blåmärken?
A: Man kan följa hemkatabolismen i blåmärken

Q: Hur kan hemkatabolismen kopplas till de olika stadierna av blåmärkesläkning?
A: - Först rött där man slagit sig - blodet/hem
- Sedan blålila färg är hemoglobin där det har släppt syre (deoxyhemoglobin) - cyanos
- Sedan får man en oxidation av järnet i hem (Fe3+) - brunaktigt
- Sedan börjar makrofager bryta ner

Q: Hur lång tid tar det för ett blåmärke att blekna bort?
A: 2 veckor

Q: Vad kan sägas om klorofyll och porfyrin?
A: Klorofyll är också en porfyrinring, men binder istället magnesium