Title: BV2 / BV2 - 2 / Modul 6 / Modul 6a / Fettsyrasyntes

Q: I vilka 2 organ sker fettsyrasyntesen?
A: - Levern
- Fettväv

Q: Var sker biosyntes av fettsyror?
A: Primärt i lever, fettväv, mjölkkörtlar

Q: När sker biosyntes av fettsyror?
A: Vid högt kolhydratintag (energiöverskott)

Q: Var i cellen sker biosyntes av fettsyror?
A: I cytosolen

Q: Vilka faktorer reglerar fettsyrasyntes?
A: + Insulin
+ Citrat
+ ATP

Q: Vilka molekyler är byggstenar i fettsyrasyntesen?
A: - Acetyl-CoA
- Malonyl-CoA

Q: Vad är 2 enzym som deltar i fettsyrasyntesen?
A: - Acetyl-CoA karboxylas (ACC)
- Fettsyrasyntas (FAS)

Q: Vilket coenzym är viktigt vid fettsyrasyntes?
A: NADPH

Q: Hur många steg sker fettsyra syntesen i?
A: Fettsyrasyntesen sker i 4 steg

Q: Var sker de första 2 stegen i lipogenes?
A: De första 2 stegen börjar inne i mitokondriematrix

Q: Vilka ämnen i mitokondrien är viktiga för lipogenes?
A: - Eftersom efter kolhydratintag kommer glukos omvandlas till pyruvat genom glykolys och det pyruvatet kommer att omvandlas till acetyl-CoA mha enzymet pyruvat dehydrogenas
- Även oxalacetat kommer öka inne i matrix p.g.a. pyruvatkarboxylas

Q: Vad sker med TCA vid höga ATP nivåer?
A: TCA kommer avstanna om vi har mycket ATP i cellen, eftersom isocitrat dehydrogenas kommer inhiberas om vi har höga mängder av ATP (inhiberas av ATP)

Q: Vad händer när TCA avstannar?
A: Citratet kommer ansamlas och kunna smita ut ur mitokondrien

Q: Vad är steg 1 i fettsyrasyntesen?
A: Oxaloacetat och acetyl-CoA bildar tillsammans citrat via enzymet citrat syntas, där H2O och CoA avspjälkas

Q: Varför blir acetyl-Coa och OAA till citrat i början av lipogenesen?
A: Eftersom lipogenesen tar plats i cytosolen och Acetyl-CoA
i sig kan ej transporteras över det inre mitokondriemembarnet

Q: Vad måste ske med citratet i cytosolen efter att den lämnat mitokondrien?
A: Men ute i cytosolen kommer citrat kunna klyvas upp till oxalacetat och acetyl-CoA

Q: Vad är det andra steget i fettsyrasyntesen?
A: Väl ute i cytosolen klyvs citrat upp till Acetyl-CoA och oxaloacetat via enzymet ATP-citrat lyas
- H2O och CoA läggs till
- ATP -> ADP + Pi behövs - energikrävande reaktion
- Nu har vi fått det första substratet i fettsyrasyntesen - acetyl-CoA

Q: Vilket är det första substratet i fettsyrasyntesen?
A: Acetyl-CoA (ute i cytosolen)

Q: Hur är glukos kopplat till fettsyrasyntes?
A: Glukos -> glykolys -> första steget i TCA -> citrat -> kommer till citrat -> citratlyas -> oxaloacetat + acetyl-CoA -> acetyl-CoA -> fettsyrasyntes

Q: Hur blir oxaloacetat till pyruvat, kort?
A: Oxaloacetat -> malat -> pyruvat

Q: Hur kopplas processerna från citrat till pyruvat i cytosolen?
A: - Citrat -> oxaloacetat (ATP-citratlyas)
- Oxaloacetat -> Malat (Malatdehydrogenas)
- Malat -> Pyruvat (Malic enzyme)

Q: Hur kopplas processerna från pyruvat till citrat i mitokondrien?
A: - Pyruvat -> oxaloacetat (Pyruvatkarboxylas)
- Oxaloacetat -> Citrat (citratsyntas)

Q: Vilket är det huvudreglerade steget i fettsyrasyrasyntesen?
A: När Acetyl-CoA
karboxyleras till Malonyl-CoA av Acetyl-CoA Karboxylas (ACC)

Q: Vad är acetyl-CoA karboxylas kopplat till?
A: Detta enzym är kopplat till biotin (B7) och beroende av det

Q: Hur sker snabb reglering med ACC?
A: - En snabb reglering är att detta enzym fungerar bäst när det sitter ihop med andra enzym som en polymer
- Förmågan att samlas ihop till de här större komplexen regleras allostert av substratet citrat, som inverkar positivt på polymeriseringen av acetyl-CoA karboxylaset

Q: Vad inverkar negativt på ACC?
A: Färdiga fettsyror från fettsyrasyntesen inverkar negativt, som en typ av negativ feedback och signalerar att vi har tillverkat tillräckligt många fettsyror

Q: Vilken typ av reglering räknas som snabb reglering av ACC?
A: Alloster reglering

Q: Vilka ämnen reglerar ACC allostert?
A: - Aktivering - citrat
- Inhibition - fettsyror

Q: Hur sker långsam reglering av ACC?
A: Via genreglering

Q: Hur stimulerar insulin fettsyrasyntes?
A: - Insulin, som stimulerar lipogenes överlag och fettsyrasyntesen, i detta fall via transkriptionell genreglering -> stimulerar vissa transkriptionella kofaktorer, som kallas för:
  - Carbohydrate respone element binding protein (ChREBP)
  - Steriod regulatory element binding proteins (SREBP)
- Dessa ökar genuttrycket som kodar för detta enzym, acetyl-CoA karboxylas

Q: Vad heter transkriptionsfaktorerna som insulin stimulerar vid fettsyrasyntes?
A: - Carbohydrate response elements (CRE)
- Steriod regulatory element binding protein (SREBP)

Q: Vad gör transkriptionsfaktorerna CRE och SREBP som insulin stimulerar vid fettsyrasyntes?
A: Dessa ökar genuttrycket som kodar för detta enzym, acetyl-CoA karboxylas

Q: Vilken ytterliggare typ av snabb reglering av ACC finns det?
A: Kovalent reglering via fosforylering av ACC

Q: Hur påverkas ACC av fosforylering?
A: ACC aktivt om EJ fosforylerat

Q: Hur sker kovalent reglering/fosforylering av ACC?
A: Fosforyleras och inaktiveras av AMP-aktiverat proteinkinas (AMPK)

Q: Vilka substanser reglerar ACC via kovalent reglering?
A: + Insulin
- Glukagon
- Adrenalin

Q: Hur reglerar glukagon/adrenalin ACC?
A: Glukagon/adrenalin signalering ökar cAMP produktion via adenylatcyklas
- cAMP beroende protein kinas A (PKA) fosforylerar och aktiverar AMPK
- AMPK fosforylerar och inaktiverar därmed acetyl-CoA karboxylas (ACC)

Q: Hur reglerar insulin ACC genom kovalent modifiering?
A: Insulinsignalering aktiverar proteinfosfatas, som defosforylerar ACC, samt leder till ökad nedbrytning av cAMP via enzymet fosfodiesteras

Q: Vad gör proteinfosfatas?
A: Defosforylerar ACC

Q: Vad gör fosfodiesteras?
A: Nedbrytning av cAMP

Q: Hur stimulerar glukagon/adrenalin reglering av ACC?
A: Glukagon och adrenalin å andra sidan verkar stimulerande på fosforyleringen av ACC, vilket inhiberar dess aktivitet

Q: Hur stimulerar insulin reglering av ACC?
A: Insulin stimulerar defosforyleringen av ACC, så den förlorar fosforgruppen och då blir aktiv

Q: Hur inaktiverar insulin aktiveringsvägen för glukagon/adrenalin av ACC?
A: Insulin förutom att aktivera proteinfosfataser som defosforylerar och aktiverar ACC, leder insulinsignalering också till att aktiveringsvägen via glukagon och epinephrin till AMPK inaktiveras, genom att insulinsignallering ökar enzymaktiviteten av fosfodiestras, som bryter ner cAMP, och då aktiveras inte PKA som aktiverar och fosforylerar AMPK

Q: Vad stimulerar aktiviteten av AMPK mer än PKA?
A: En annan alloster reglering uppströms av denna process, är att AMP stimulerar aktiviteten av AMPK

Q: Vilket koenzym behövs för att göra om malat till pyruvat?
A: NADP+ -> NADPH

Q: Vilket enzym ger upphov till NADPH?
A: Malic enzyme

Q: Var mer kan NADPH bildas?
A: NADPH bildas också i HMP-shunten, kopplat till glykolysen

Q: Hur kan glykolysen kopplas till fettsyrasyntes?
A: Via NADPH

Q: Vad kan sägas om de fysikaliska egenskaperna hos fettsyrasyntas?
A: Fettsyrasyntaset är en homodimer
- Speciellt med detta enzym är att det består av många olika typer av domäner med olika enzymaktiviteter
  - Den består av åtminstone 6 enzymaktiviteter

Q: Hur många enzymaktiviteter består fettsyrasyntas av?
A: Den består av åtminstone 6 enzymaktiviteter

Q: Vad är den acylbärande domänen i fettsyrasyntas kopplad till?
A: Acylbärande domänen är kopplad till en pantotensyra-rest, som är en bit vitamin B5, vilket också är samma typ av vitamin B som ingår i CoA
- Den har en fri thiolgrupp som behövs för att binda upp substratet till det

Q: Vilken annan del av fettsyrasyntaset har en thiolgrupp kopplad till sig?
A: Även syntaset, som är en del av enzymet har också en thiolgrupp som används för att binda till sig kolkedjor

Q: Vad heter enzymerna för övrigt i fettsyrasyntaset?
A: - Transacylas
  - Finns 2 varianter
    - En binder acetylgrupper
    - En binder malonylgrupper
  - Så ibland räknas den som 2 olika enzymaktiviteter
- Ketoacylsyntas
  - Kondenseringsdomänen
- Ketoacylreduktas
- Dehydratas
- Enoylreduktas
- Tioesteras

Q: Vad kan sägas om transacylas i fettsyrasyntas?
A: - Finns 2 varianter
  - En binder acetylgrupper
  - En binder malonylgrupper
- Så ibland räknas den som 2 olika enzymaktiviteter

Q: Vilken är kondenseringsdomänen på fettsyrasyntas?
A: Ketoacylsyntas
- Har en cystein med tiolgrupp

Q: Vilken domän på fettsyrasyntas förkortas ACP?
A: Acylbärande domän

Q: På vilka 3 övergripande sätt kan ACC regleras?
A: - Alloster reglering
- Genmodifiering
- Kovalent modifiering

Q: Vilka 4 övergripande steg kan fettsyrasyntes delas in i?
A: 1. Citrat ansamlas och transporteras till cytosolen
2. Acetyl-CoA (cytosolärt) återfås genom klyvning via ATP-citratlyas
3. Acetyl-CoA karboxylas (ACC) (huvudreglerat steg) katalyserar reaktionen där acetyl-CoA blir till Malonyl-CoA via addition av en CO2 och energi från ATP -> ADP+Pi
4. Fettsyrasyntas (FAS) monomeren har 6 olika enzymaktiviteter (7 domäner) främst den acetylbärande domänen (ACP) och ketoacylsyntas-domänen (cyst-SH) nämns, och slutprodukten av FAS reaktioner är palmitinsyra

Q: Vad är FAS en förkortning av?
A: Fettsyrasyntas

Q: Hur avbildas FAS enzymet?
A: Vi ser FAS enzymet där vi ser det acylbärande proteinet med thiolgruppen och kondenseringsdomänens thiolgrupp

Q: Vad är slutprodukten av FAS enzymet?
A: I människa är slutprodukten av detta enzym palmitinsyra

Q: Hur ser fettsyran ut efter första varvet med FAS?
A: Den börjar med ett 2-kol substrat och efter 1 varv i det här enzymkomplexet har den växande kolvätekedjan som ska bli palmitinsyra vuxit med 2 kol till ett 4-kol substrat

Q: Vad sker i första steget i katalysen mha FAS och vad är speciellt med det steget?
A: I första steget som bara händer en gång under tillverkningen av en palmitinsyra är att acetyl-CoA binder till ACP enheten mha transacylaset som kopplar på acetylgruppen

Q: Vad kommer sedan ske med acetylgruppen som las på ACP domänen i första steget med FAS?
A: Den
här acetylgruppen flyttas varefter till kondenseringsdomänens thiolgurpp istället och då
blir ACP gruppen fri igen

Q: Vad sker i det 3e steget av fettsyrasyntesen via FAS?
A: I steg 3 kommer de andra substratet i fettsyrasyntesen, malonyl-CoA, binda in till ACP enheten, vilket görs mha transacylas

Q: Vad sker i det 4e steget av fettsyrasyntesen via FAS?
A: I steg 4 sker en kemisk reaktion som syntaset medverkar till
- Det är att metylenkolet på malonylgruppen kommer göra en nukelofil attack på karbonylkolet på acetylgruppen och vill hellre dela elektroner med detta kol istället för den karboxylgrupp som fanns
  - Karboxylgruppen faller då bort i form av koldioxid
  - Vi har då fått en 4-kolskedja istället för den 5-kolkedja vi hade

Q: Vad sker i steg 5-6 av fettsyrasyntesen via FAS?
A: Karbonylkolet måste reduceras bort och det sker i 2 steg när det behövs NADPH + H+ som reduktant som oxideras till NADP+, då får man en hydroxylgrupp med dehydreringssteget
- Med dehydraset kommer det bildas en dubbelbindning
- Sedan kommer enoyldehydrogenaset reducera det vidare till ett vanligt metylen-kol i detta steg

Q: VIlken typ av kedja har vi fått efter 6e reaktionen med FAS?
A: Nu har vi fått en butterylkedja

Q: Hur ökar kolkejdan i varv 1 av fettsyrasyntesen med FAS?
A: Varv 1: 2C -> 4C

Q: Vad sker i varv 1 av fettsyrasyntesen med FAS, stegvis (1-7)?
A: 1. Acetyl-CoA binder ACP via enzymet acetyl transacylas och CoA frigörs
2. Acetyl flyttas från ACP till kondenseringsdomänen (cyst) via enzym acyl transacylas
3. Malonyl-CoA binder ACP via enzym malonyl transacylas och CoA frigörs
4. Kondensering då acetyl flyttas till malonyl på kondenseringsdomänen (Cyst) och 1 CO2 frigörs via enzymet 3-ketoacyl-ACP-syntas
5. Reduktion då NADPH -> NADP+ via enzymet 3-ketoacyl-ACP-reduktas
6. Dehydrering och H2O avgår via enzymet 3-hydroxyacyl-ACP-dehydratas
7. Reduktion då NADPH->NADP+ via enzymet Enoyl-ACP reduktas

Q: Vad sker i varv 2-7 av fettsyrasyntesen med FAS, stegvis?
A: 2. Buturyl-ACP flyttas till kondenseringsdomänen (Cyst) via enzymet acyl transacylas
3. Malonyl-CoA binder ACP via enzymet malonyl transacylas och CoA avgår
4. Kondensering då buturyl-ACP flyttas till ACP via enzymet 3-ketoacyl-ACP-syntas och CO2 avgår
5. Reduktion då NADPH -> NADP+ via enzymet 3-ketoacyl-ACP-reduktas
6. Dehydrering då H2O avgår via enzymet 3-hydroxyacyl-ACP dehydratas
7. Reduktion då NADPH -> NADP+ via enzymet Enoyl-ACP-reduktas
Efter sista varvet klyver enzymet palmitoyl tioesteras tioesterbindningen i Palmitoyl-S-ACP och palmitinsyra frigörs

Q: Hur ökar fettsyran i antal kol under varva 2-7 i fettsyrasyntesen med FAS?
A: 4C -> 6C -> 8C -> 10C -> 12C -> 14C -> 16C

Q: Hur mycket ökar fettsyra-kolkedjan med varje varv med FAS?
A: Sedan sker alla stegen igen och  igen ett visst antal gånger och med varje varv ökar kolvätekedjan med 2 kol upp till en 16-kolkedja

Q: Hur många kol lång är palmitinsyra?
A: 16-kol

Q: Hur länge sker reaktionerna med FAS?
A: Alla reaktioner sker igen fram tills det att vi har 16 kol och den sitter fortfarande kvar på ACP delen

Q: Vad sker när fettsyrakedjan på FAS är 16 kol lång?
A: Då kommer ett sista enzym, tioesteraset, för att hydrolysera bort palmitinsyran från ACP enheten
- Då har vi fått en palmitinsyra

Q: Vad står ACP för?
A: Acylbärande domän

Q: Vad sker efter sista varvet med FAS?
A: Efter sista varvet klyver palmitoyl tioesteras tioesterbindningen i palmitoyl-S-ACP och palmitinsyra frigörs

Q: Vad krävs för att bygga en plamitinsyra?
A: - Om man vill bygga en palmitinsyra behövs 1 acetyl-CoA och 7 malonyl-CoA
  - 2 kol från acetyl-coa
  - 14 kol från malonyl-coa

Q: Hur många NADPH +H+ behövs för att lägga till de 7 malonyl-CoA:a för att bygga en palmitinsyra?
A: Pga att vi behöver koppla in 7 malonyl -coa kommer vi behöva 14 NADPH + 14 H+
- Vilket genererar lika många NADP+

Q: Vilka byggstenar i palmitinsyra avger CoA?
A: Fritt CoA avges både från acetyl-Coa och Malonyl-Coa

Q: Hur många CO2 avspjälkas under syntesen av palmitinsyra?
A: 7 CO2 spjälkas av - 1 i varje varv

Q: Hur många H2O avgår under syntesen av palmitinsyra?
A: 6 H2O, egentligen 7 H2O avgår, men ett går åt vid triesteras reaktionen

Q: Vad mer måste man räkna in i fettsyrasyntesens summaformel förutom det som sker med FAS?
A: Om man bara utgår från acetyl-CoA måste man räkna in de reaktanter och substrat som behövs för reaktionen i acetyl-CoA karboxylaset
- Därför behöver vi ta in aktiveringen av acetyl-CoA Karboxyleringen till malonyl-CoA
- Koldioxiden försvinner för denna reaktion för att de behövs och de då tar ut varandra

Q: Vad är den molekylära summaformeln för FAS-reaktionerna i fettsyrasyntesen?
A: 1 acetyl-CoA + 7 malonyl-CoA + 14 NADPH + 14H+ -> C16:0 + 8 CoA + 7 CO2 + 14 NADP+ + 6 H2O

Q: Vad är den molekylära summaformeln för FAS+ACC-reaktionerna i fettsyrasyntesen?
A: 8 acetyl-CoA + 7 ATP + 14 NADPH + 14H+ -> C16:0 + 8 CoA + 7 ADP + 7 Pi + 14 NADP+ + 6 H2O

Q: Vad kan vi mer göra med fettsyror (FAS)?
A: - Syntesera palmitinsyra
- Förlänga andra fettsyror vi tillverkar
- Förlänga fettsyror vi får in med födan

Q: Var i cellen sker förlängning av befintliga fettsyror?
A: Förlängning av befintliga fettsyror görs i glatt ER, inte i cytosolen

Q: Vilka enzym sköter förlängning av befintliga fettsyror?
A: 4 olika enzymer - De kallas för elongaser
I denna används främst:
- Elongas
- Reduktas
- Dehydratas
- Reduktas

Q: Hur många olika typer av elongaser finns det?
A: Det finns 7 olika typer av elongaser som har specificitet för olika typer av fettsyror

Q: Vad är summarformeln för förlängning av palmitinsyra till stearinsyra?
A: Palmitoyl-CoA + Malonyl-CoA + 2 NADPH + 2H+ -> stearoyl-CoA + 2 NADP+ + CO2 + CoA + H2O

Q: Med vilken typ av reaktioner sker förlängning av fettsyran palmitoyl?
A: Det sker samma typ av reaktioner
- Malonyl-CoA används som kolkälla- så kedjorna förlängs med 2 kol åt gången i likhet med FAS, men FAS används inte

Q: Vilken är den 1 reaktionen i förlängning av fettsyran palmitinsyra?
A: Det sker en kondensering precis som i syntas-delen av FAS

Q: Vilken är den 2 reaktionen i förlängning av fettsyran palmitinsyra?
A: Reduktion

Q: Vilken är den 3 reaktionen i förlängning av fettsyran palmitinsyra?
A: Dehydrering

Q: Vilken är den 4 reaktionen i förlängning av fettsyran palmitinsyra?
A: Reduktion

Q: Vilka är reaktionerna 1-4 i förlängningen av fettsyran palmitoyl?
A: 1. Kondensering
2. Reduktion
3. Dehydrering
4. Reduktion

Q: Hur blir palimitinsyra till stearinsyra?
A: En
palmitinsyra kopplad till en CoA med hjälp av malonyl-Coa och 2 NADPH bli till
stearinsyra

Q: Vilka typer av enzym inför dubbelbindningar i fettsyror?
A: Desaturaser eller oxidaser

Q: Vad mer kan förändras i fettsyran?
A: Vi kan också införa dubbelbindningar

Q: Hur många olika desaturaser finns i människa?
A: Finns 4 typer i människa

Q: Vad str delta för i delta4,5,6 och 9-desaturas?
A: Delta står för mellan kol 4-5, 5-6, 6-7 eller 9-10 har vi möjlighet att införa dubbelbindningar från karboxylgruppen

Q: Hur går införande av dubbelbindningar i fettsyror till i SER?
A: - Mha en mini-elektronkedja lik den inne i mitokondriemembranet
- Man har en mättad eller enkelomättad kedja
- För att ta bort de 2 väte som behövs ta bort så måste vissa elektroner också flytta på sig, när de sker kan vi få en till dubbelbindning

Q: Vad behöver vi för att införa en dubbelbindning i stearinsyra?
A: Denna typ av elektrontransportkedja, vi behöver co-enzym och O2 för att bilda en enkelomättad fettsyra

Q: Vad är reaktionformeln för införande av dubbelbindning i stearinsyra?
A: Stearoyl-CoA + O2 + NADH/NADPH + H+ -> Oleoyl-CoA + NAD+/NADP+ + 2 H2O

Q: Var i cellen sker införande av dubbelbindningar i fettsyror?
A: Sker i SER

Q: Vilka 2 essentiella fettsyror för oss finns det?
A: Linolsyra och alfa-linolensyra är essentiella fettsyror

Q: Vad ombildas linolsyra till?
A: Arachidonsyra

Q: Varför anses inte arachidonsyra vara essentiell?
A: Arachidonsyra är också en viktig fleromättad fettsyra som inte anses vara essentiell pga att vi kan använda linolsyra och omvandla den till arachidonsyra

Q: Hur ser strukturen ut för linolsyra?
A: Linolsyra är 18-kol lång med 2 dubbelbindningar i position 9 och 12 från karboxyländen

Q: Via vilka enzym kan arachidonsyra bildas från linolsyra?
A: Mha olika elongaser och desaturaser kan vi tillverka arachidonsyra

Q: Vad är steg 1 i tillverkningen av arachidonsyra från linolsyra?
A: Det första vi måste göra är att införa en dubbelbindning i position 6, vilket sker via enzymet delta6-desaturas

Q: Vad är steg 2 i tillverkningen av arachidonsyra från linolsyra?
A: - Efter steg 1 kan vi göra en elongering mha ett av våra elongas
  - Görs i SER
  - Då får vi en 20-kol lång kedja

Q: Vad är steg 3 i tillverkningen av arachidonsyra från linolsyra?
A: Sedan kan vi i sista steget använda ett av våra andra desaturas som gör en dubbelbindning mellan kol 5 och 6
- Då hat vi kunnat omvandla linolsyra till arachidonsyra

Q: Vad är arachidonsyra viktigt för?
A: Arachidonsyra är viktig för oss lokalt för att kunna slå på den förening som behövs för prostagladinsyntesen