Title: BV2 / BV2 - 2 / Modul 6 / Modul 6a / Kolesterol och lipoproteinomsättning

Q: Var i kroppen bildas kolesterol/gallsalter?
A: Sker i många olika vävnader och celler, men en stor del händer i lever där också kolesterol är en precursor till gallsalter

Q: Vad är kolesterol?
A: Kolesterol är en steroidalkohol

Q: Varför kallas kolesterol för en alkohol?
A: Kallas för alkohol eftersom den på kol3 har en hydroxylgrupp kopplad till sig

Q: Varför kallas kolesterol för en steroid?
A: Steroid pga att den innehåller steroidkärnan - de 4 ringarna

Q: Vad mer har kolesterol förutom en hydroxylgrupp och en steroidkärna?
A: Utöver det har den en 8 kol lång kolväte-svans

Q: Var på kolesterol finns det en dubbelbindning?
A: Det finns en
dubbelbindning mellan kol 5 och kol 6

Q: vad kan sägas om mängden kolesterol och kolesterolestrar i kroppen?
A: I kroppen har vi ett stort överskott av den icke-estredifierande formen av kolesterol och en mycket mindre mängd av esterifierad kolesterol - kolesterylester

Q: Varför hamnar det fria kolesterolet där det gör i våra celler (egenskapsmässigt)?
A: Det fria kolesterolet som har en polär del gör att den återfinns i våra cellmembran och andra intracellulära membran och bidrar till membranens fluiditet, integritet och signalering

Q: Vad är kolesterol en precursor till?
A: Kolesterol är en precursor till gallsalter, D-vitamin och steroidhormoner

Q: Vad är kolesterylestrar och var hittar man dem?
A: Kolesterylestrar är en form av kolesterol man hittar i blodet

Q: När används kolesterylestrar?
A: Används vid transport och lagring av lipoproteinpartikar

Q: Var mer återfinner man kolesterylestrar än i blodet?
A: Man återfinner dem även i lipiddroppar intracellulärt tillsammans med andra neutrallipider som TAG

Q: Vad kan fettsyran på kolesterylestrar användas för?
A: Fettsyran på kolesterylestrar
kan användas som energikälla vid beta-oxidationen

Q: Vad är speciellt med kolesterol (kretsloppet)?
A: Speciellt med kolesterol är att kretsloppet är väldigt tight, de finns en mycket liten utsöndring av kolesterol ut ur kroppen, det mesta vandrar runt

Q: Varifrån får vi mest kolesterol, egen produktion eller dietärt intag?
A: Generellt kan man säga att även om vi äter mycket lipider är det en mindre mängd av det kolesterol vi har i kroppen, det mesta syntetiserar vi själva och det sker i levern

Q: Hur stor andel av kolesterolet i kroppen står egenproduktion för?
A: 75% egen produktion

Q: Hur stor andel av kolesterolet i kroppen står dietärt intag för?
A: 25%

Q: Var i kroppen sker kolesterolbiosyntes?
A: Sker i alla vävnader/celler och ffa i lever, tarm, binjurebark, reproduktionsorgan

Q: Var i cellen sker kolesterolbiosyntes?
A: Syntesen sker i cytosolen och delvis i SER ju mer icke-polär molekylen blir

Q: Varför sker syntes av kolesterol i nästan alla vävnader?
A: Syntesen av kolesterol sker i nästan alla typer av celler/vävnader eftersom den används och är så viktig som komponent i membran

Q: Varför sker mycket kolesterolbiosyntes i binjurebarken och reproduktionsorganen?
A: I binjurebarken och reproduktionsorganen eftersom steroidhormoner bildas där

Q: I likhet med fettsyrasyntesen utgår kolesterolbiosyntes från vad?
A: Acetyl-CoA

Q: Vad sker i steg 1 av kolesterolbiosyntesen?
A: I steg 1 slås 2 acetyl-CoA ihop till acetoacetyl-CoA mha tiolas och en CoA avgår

Q: Vad sker i steg 2 av kolesterolbiosyntesen?
A: I steg 2 kommer en 3:e acetyl-CoA och mha HMG-CoA syntas bildas 3-hydroxy-3-metylglutaryl CoA (HMG CoA) och CoA avgår

Q: Vad sker i steg 3 av kolesterolbiosyntesen och vad krävs i den?
A: I steg 3 kommer HMG-CoA reduceras till mevalonat via enzymet HMG-CoA reduktas)
- I denna reaktion krävs ett Co-enzym - NADPH

Q: Vad utmärker det 3:e steget i kolesterolbiosyntesen?
A: Det är det hastighetsreglerande/huvudreglerande steget

Q: Vad påverkar enzymet HMG-CoA reduktas?
A: + Låg sterolnivå
+ Insulin
- Hög sterolnivå
- Katekolaminer, glukagon
- Statiner är kompetitiva inhibitorer

Q: Vad står HMG-CoA för?
A: 3-Hydroxy-3-metylglutaryl CoA

Q: Vilket coenzym används av HMG-CoA reduktas?
A: NADPH + H+

Q: På vilka 3 sätt kan regleringen av HMG-CoA reduktas ske?
A: 1. Genuttryck
2. Nedbrytning av enzymet
3. Fosforylering av enzymet

Q: Vad är statiner?
A: Statiner är kompetitiva inhibitorer till HMA-CoA reduktas

Q: Vad inhiberar HMG-CoA Reduktas?
A: - Hög sterolnivå
- Katekolaminer/glukagon
- Statiner (kompetitiva inhibitorer)

Q: Vad aktiverar HMG-CoA reduktas?
A: + Låg sterolnivå
+ Insulin

Q: Vad sker vid låga sterolnivåer med HMG-CoA reduktas?
A: Vid låga sterolnivåer i cellen kommer cellen stimulera enzymet HMG CoA reduktas så mer kolesterol kan bildas

Q: Via vilken mekanism verkar höga sterolnivåer på HMG-CoA reduktas?
A: Hög sterolnivå inhiberar enzymet, feedback mekanism

Q: Vilken typ av hormoner inhiberar HMG-CoA?
A: Katekolaminer, glukagon inhiberar - stresshormoner

Q: Hur påverkar statiner HMG-CoA reduktas?
A: Det finns en grupp läkemedel som kallas statiner, som fungerar som kompetetiva inhibitorer till HMG-CoA reduktaset -> när den inhiberar bildas mindre mevalonat
- Är HMG CoA-liknande molekyler som inte kan reduceras till mevalonat

Q: Hur styrs genuttrycket av HMG-CoA reduktas och vad heter de delarna?
A: Uttrycket av HMA-CoA reduktas styrs via genreglering i cellkärnan via specifika DNA-bitar i DNA som kallas för sterol regulatory elements (SRE)

Q: Vilken transkriptionell kofaktor påverkar genuttrycket av HMG-CoA reduktas?
A: Den transkriptionella co-faktorn SREBP (sterol response element binding protein)

Q: Vad står SREBP för?
A: Sterol regulatory element binding protein

Q: Vad gör SREBP?
A: Den transkriptionella co-faktorn SREBP (sterol response element binding protein) kan binda och då stimulera transkriptionen och därmed translationen av detta enzym: HMG-CoA reduktas

Q: Vad bestämmer om SREBP kan öka genuttrycket?
A: Det som bestämmer om SREBP kan komma in i kärnan och öka genuttrycket beror på om den släpps fri från ER - det gör den bara om det är brist på kolesterol i cellen

Q: Vad sker med SREBP om vi har mycket kolesterol i cellen?
A: Om vi istället har mycket kolesterol i cellen vill vi inte slå på genuttrycket och det görs genom att hålla kvar den transkriptionella cofaktorn i ER

Q: Vad leder en ökad mängd steroler i cellen till mer än nedreglering av genuttrycket för HMG-CoA reduktas?
A: Dessutom ökar nedbrytningen av enzymet om det finns mycket steroler i cellen

Q: Via vad verkar insulin på HMG-CoA reduktas?
A: Fosfataser

Q: När är HMG-CoA reduktas aktivt angående fosforylering?
A: HMG-CoA reduktaset aktivit när det är defosforylerat

Q: Hur aktiverar insulin HMG-CoA reduktas?
A: Det finns fosfoproteinfosfataser som defosforylerar och därmed aktiverar HMG-CoA reduktaset
- I likhet med HMG-CoA karboxylas så är HMG-CoA reduktaset aktivit när det är defosforylerat

Q: Hur inaktiverar katekolaminer och glukagon HMG-CoA reduktas?
A: De ökar fosforyleringen av enzymet och inaktiverar det därmed och sker via AMPK

Q: Hur fungerar reglering av HMG-CoA reduktas vid låg sterolnivå?
A: SREBP2 klyvs fri från SCAP och går in i kärnan, binder sterol response element (SRE) och ökar transkriptionen av genen för HMG-CoA reduktas

Q: Hur fungerar reglering av HMG-CoA reduktas vid hög sterolnivå?
A: Steroler binder upp SREBP2/SCAP till ER samt ökad nedbrytning av HMG-CoA reduktas i proteasomer (ubiquitinering)

Q: Av vad inaktiveras HMG-CoA reduktas p.g.a. glukagon?
A: Det fosforyleras och inaktiveras av AMP-aktiverat proteinkinas (AMPK)

Q: Vad har statiner för effekt på kolesterol biosyntesen?
A: Om vi skulle blockera HMG-CoA reduktaset i steget mha en slags statiner skulle vi få en minskad mängd kolesterol i den här cellen

Q: Vad leder förekomst av statiner till mer än inhibition av HMG-CoA reduktas?
A: - Ökat LDLR uttryck
- Ökat LDL upptag från blod
- Minskad VLDL syntes och sekretion

Q: Vad leder en liten mängd kolesterol i celler till extracellulärt?
A: I och med att vi har lite kolesterol i celler får vi ett ökat uttryck av LDL-receptorer, vilket ökar LDL-upptaget från blodet och minskar kolesterylester halten i blodet

Q: Vad leder mindre kolesterol i cellen till följd av ett inhiberat HMG-CoA reduktas?
A: Har vi lite kolesterol i cellen pga att vi har blockerat steget till mevalonat så finns det också mindre av kolestrylestrar att bygga in i nya VLDL partiklar, om det är en levercell, så vi får minskad utsöndnring av neutrallipider i blodet - det är så statier sänker blodfettshalten

Q: Vad är syftet med statiner?
A: Att sänka blodfettshalten

Q: Vilka enzym används i stegen efter steg 3 i kolesterolbiosyntesen med HMG-CoA reduktas?
A: Efterföljande steg sker med kinaser, dekarboxylaser och transferaser

Q: vad sker i kolesterolbiosyntesen efter att mevalonat bildats?
A: Efter mevalonat steget sker det väldigt många steg innan kolesterolmolekylen bildats

Q: Vilken produkt får vi från HMG-CoA reduktas reaktionen?
A: Mevalonat

Q: Vad kan vissa intermediäere i kolesterolbiosyntesen användas till?
A: Vissa intermediärer används till andra ändamål

Q: Vad är exempel på intermediärer i kolesterolbiosyntesen som kan användas till annat?
A: Vissa intermediärer används till andra ändamål
- T.ex. isopentenyl pyrofosfat (IPP) är en precursor för co-enzym Q
- Farnesyl-gruppen på farnesyl pyrofosfat behövs för att prenylera proteiner

Q: Vad kan sägas om stegen i kolesterolbiosyntesen?
A: Det finns andra ändamål med de här mellanstegen/intermediärerna, dessutom att kolesterol i sig används som precursor till andra typer av molekyler

Q: Vilken sterol brukar man säga är den första riktiga sterolen vid kolesterolbiosyntes?
A: Man brukar säga att lanosterol är den första riktiga sterolen, dvs när de 4 ringarna har förslutits

Q: Vad är det som är bra med kolesterol i cellmembranet?
A: Kolesterol reglerar fluiditet, integritet och signalering i membran

Q: Hur stor andel av molekylerna i plasmamembranet utgör kolesterol?
A: Man kan säga att nästan varannan molekyl i plasmamembranet är kolesterol, men eftersom den är ganska liten utgör det totala massan ca 20% av den hela för cellmembranet

Q: Vad är funktionen hos kolesterol i cellmembranet?
A: Funktionen är få ordning på fosfolipiderna och de transmembrana proteinerna i plasmamembranen

Q: Hur fungerar kolesterol i membran?
A: I och med att molekylen är ganska platt kan den kila sig emellan 2 fosfolipider och den gör också att det blir minskad genomsläpplighet för små vattenmolekyler, alltså att den ökar integriteten för plasmamembranet

Q: Vad mer är kolestrol viktigt för i membranet?
A: Kolesterol är också viktigt för att proteiner ska kunna signalera på rätt sätt
- Att t.ex samla ihop dem i proteinkomplex då behövs kolesterol

Q: Vad kan leda till gallstenar?
A: Ökad mängd kolesterol i gallan eller brist på gallsalter kan leda till att kolesterol faller ut -> gallstenar

Q: Vad är kolesterol nödvändigt för i levern?
A: I levern är kolesterol precursor till gallsyrorna

Q: Hur skiljer sig gallsyror från kolesterol?
A: Gallsyran är lite kortare, består av 24 istället för kolesterols 27 kol, dessutom har den några ytterligare hydroxylgrupper och har också fått en karboxylgrupp så den är mycket mer amfipatisk - fler polära element

Q: Hur bildar gallsyror gallsalter?
A: Karboxylgruppen kan koppla ihop sig med en positivt laddad taurin eller glycin och bilda ett gallsalt
- Gallsalter är gallsyror som blivit conjugerade med en taurin eller glycin

Q: Vad behövs gallsalter och gallsyror till?
A: Gallsalter och gallsyror behövs för att gå via gallan och sprutas ut i tarmen när vi behöver ta upp lipider från blodet - de emulsifierar fetterna så att de kan tas upp via tarmväggen

Q: Vad är ett problem om levern producerar för mycket kolesterol?
A: Problemet är att om man har en stor mängd kolesterol som levern producerar eller får in eller om mängden kolesterol överstiger de amfipatiska gallsalterna kommer det flaka ut i form av gallstenar

Q: Vilken typ av kolesterol är precursor för vitamin D?
A: 7-dehydrokolesterol provitamin D3 är precursor

Q: Hur sker syntes av vit D?
A: Den syntesen sker mha solljuset i huden

Q: Vad mer är kolesterol precursor för än gallsalter/-syror?
A: Kolesterol behövs också som en precursor för Vitamin D

Q: Vilken signalsubstans är kolesterol precursor för?
A: Kolesterol är också precursor till alla typer av steroidhormoner eftersom omvandlingen till pregnenolon är första steget i steroidbiogenesen

Q: Vad sker med nybildat kolesterol och TAG i levern?
A: Den nybildade TAG och det nybildade kolesterolet som kan esterifieras till kolesterylestrar kan inte alltid lagras i levern i högre utsträckning och behöver komma ut ur levern

Q: Vad sker med en del av dietära lipider som kommer in i kroppen?
A: Även lipider som kommer in via födan behöver transporteras till andra delar ffa för att lagras i fettväven

Q: Hur sker transport av TAG och kolesterol från levern och födan?
A: Dessa 2 saker sker med hjälp av lipoproteinpartiklar

Q: Vart transporteras VLDL partiklar från levern?
A: VLDL partiklar som bildas i levern och fylls med TAG och kolesterylestrar, till mestadels,  släpps ut och transporteras i första hand till den vita fettväven för mer permanent lagring eller transporteras till och töms i olika typer av vävnader som vill ha lipiderna

Q: Vad heter lipoproteinpartiklarna som bildas i tarmen?
A: Kylomikroner

Q: Vilken typ av lipoproteinpartikel finns i tunntarmen?
A: I tarmen finns en annan typ av lipoproteinpartiklar som bildas som kallas kylomikroner och är väldigt stora lipoproteinpartiklar

Q: Hur liknar kylomikroner VLDL?
A: De precis som VLDL, vill att fettväven ska ta upp innehåller ur dem, men vävnaderna kan även välja att tömma de partiklarna på lipider

Q: Vad omvandlas VLDL till i blodet?
A: I blodströmmen kommer VLDL partiklarna så småningom omvandlas till LDL partiklar

Q: Vad sker med LDL?
A: LDL partiklar kan tas upp av vävnader och ffa av vävnader som vill ta del av just kolesteryl-kolesterol-delarna eftersom LDL partiklarna innehåller främst kolesterol och inte längre TAG som den gjorde när den var en VLDL partikel

Q: Vad innehåller LDL främst?
A: Främst kolesterol och kolesterylestrar

Q: Vad gäller för levern och LDL partiklar?
A: Levern är också intresserad av att ta tillbaka LDL-partiklarna och ta in dem för att använda det kolesterol som finns till att bygga t.ex. gallsyror

Q: Hur är uppbygganden av lipoproteinpartiklar generell?
A: Den strukturella uppbyggnaden av en lipoproteinpartikel ser ut på ungefär liknande sätt oavsett vilken sort det är

Q: Hur ser uppbyggnaden av lipoproteinpartiklar ut?
A: - Den har en kärna av neutrallipider (TAG) eller kolesterylestrar eller en del fettlösliga vitaminer
- Runt om finns ett hölje av fosfolipider och oesterifierade kolesterolmolekyler och en varierande andel Apolipoproteiner

Q: Vad är apolipoproteiner viktiga för?
A: Apolipoproteiner är viktiga för att bygga ihop lipoproteinpartiklen, att fånga upp lipiderna så att säga, samt för att binda och känna igen olika typer av upptagsreceptorer på andra typer av celler

Q: Vad sker om apolipoproteiner interagerar med upptagsreceptorer?
A: Om den behöver tas upp av en viss vävnad eller så interagerar de här proteinerna med olika enzymer som finns på ytan av celler , t.ex. lipaser som vill ta del av innehållet i lipoproteinpartikeln
- Ett av de här enzymerna är lipoproteinlipas (LPL)

Q: Vad är funktionen hos Apolipoproteiner?
A: Apolipoproteiner bygger ihop partikeln, binder till upptagsreceptorer ppå celler för endocytos och medierar interaktion med kapillärväggens lipoproteinlipas (LPL)

Q: Vad gör lipoproteinpartiklarna med varandra i blodet?
A: Lipoproteinpartiklarna i blodet interagerar mycket med varandra

Q: Hur interagerar lipoproteinpartiklarna med varandra i blodet?
A: De byter innehåll, både apolipoproteiner på ytan och olika lipider de bär på

Q: Vad består kylomikronerna tillmestadels av?
A: Kylomikronerna innehåller mest triacylglycerol

Q: Vad består HDL-partiklarna tillmestadels av?
A: HDL partikeln innehåller mycket kolesterol och inte alls så mycket triacylglycerol

Q: Vilka apolipoproteiner förekommer i kylomikronen?
A: - Kylomikronen
  - ApoB-48
  - ApoC-II
  - ApoE

Q: Vilka apolipoproteiner förekommer i VLDL?
A: - VLDL
  - ApoB-100
  - ApoC-II
  - ApoE

Q: Vilka apolipoproteiner förekommer i LDL?
A: - LDL
  - ApoB-100

Q: Vilka apolipoproteiner förekommer i HDL?
A: - HDL
  - ApoC-II
  - ApoE
  - ApoA-1

Q: Vad behövs för ApoB-48 för?
A: ApoB-48 behövs för att bygga ihop kylomikronpartikeln i tarmen

Q: Vad behövs för ApoC-II för?
A: ApoC-II medierar aktivering av lipoproteinlipas, LPL

Q: Vad behövs för ApoB-100 för?
A: ApoB-100 behövs för receptormedierad endocytos i målceller (LDLP)

Q: Vad behövs för ApoE för?
A: ApoE behövs för receptormedierad endocytos i levern

Q: Vad är kylomikronens uppgift?
A: Kylomikroner transporterar dietära lipider till perifier vävnad

Q: Vad gäller för bildning av TAG i tarmen jämfört med i lever och fettväv?
A: Bildning av TAG i tarmen skiljer sig från den i lever och fettväv

Q: Hur transporteras kylomikroner till blodet?
A: CM transporteras till blodet via lymfan

Q: Vad gör LPL?
A: LPL bryter ner TAG i CM så att upptag av FFA kan ske i cellerna

Q: Hur ser det ut med apolipoprotein påbyggnad för kylomikronen?
A: - Kylomikronerna som utsöndras från tarmen vid intag av lipidrik föda släpps iväg med ApoB-48 proteinet
- Sedan får den av HDL partiklarna ApoC-II och ApoE så tillslut har den alla 3 på ytan